test

Етиологија на епилепсиите

Вовед 

 

Епилепсиите се хетерогена група на невролошки заболувања, кои се карактеризираат со зголемена склоност за повторувачки епилептични напади. Различни видови болести и нарушувања во структурата и во функцијата на мозокот можат да доведат до намалување на прагот за напади и, следствено, до спонтани повторувачки епилептични напади. Идентификација на етиологијата на епилептичните напади е основниот чекор во поставувањето на дијагнозата и во натамошното менаџирање на епилепсиите. Меѓутоа, причините за повторувачките епилептични напади се комплексни и етиологијата на секоја епилепсија е мултифакторијална. Таа е резултат на генетски, стекнати и на провоцирачки фактори. Понатаму, откривањето на етиолошките фактори кај секој пациент многу зависи и од видот на применетите дијагностички процедури. Во клиничката пракса голем број етиолошки фактори можат да бидат откриени со развој на современите невроимиџинг-методи, како на пример магнетна нуклеарна резонанца на мозокот (МНР) и клиничка генетика. Во иднина се очекува напредок и во откривањето на молекуларните механизми на епилепсиите.

Според Интернационалната лига против епилепсија, епилепсиите се класифицирани во шест етиолошки групи: структурни, генетски, инфективни, инфламаторни, метаболни и со непозната етиологија [1]. Етиологијата на епилепсиите може да биде класифицирана во повеќе од една етиолошка категорија. На пример, епилепсијата која е резултат на туберозна склероза спаѓа во две групи: структурни и генетски епилепсии. Притоа, структурната етиологија е важна за евентуален хируршки третман. Од друга страна, познавањето на генетската етиологија на туберозната склероза (која е резултат на генетски дефект во мТОР-каскадата) е важна за евентуален медикаментозен третман со новите мТОР-инхибитори.

 

 

 

 

Видови етиолошки фактори на епилепсиите

 

1. Структурни етиолошки фактори

 

Структурните етиолошки фактори се абнормалности кои се видливи со невроимиџинг-испитувања и за кои, врз основа на електроклиничката проценка, може да се заклучи дека се веројатна причина за епилептичните напади. Структурните етиологии може да се стекнати (на пример: мозочен удар, посттрауматска повреда на мозокот или експанзивни процеси во мозокот) или да се генетски (на пример, малформации во кортикалниот развој: фокална кортикална дисплазија, хетеротопија, полимикрогирија и други).

Една од најчестите причини за структурна епилепсија е хипокампалната склероза [2], која претставува губење неврони во одредени регии на хипокампусот и негова атрофија. Причината е комплексна интеракција меѓу генетската предиспозиција и другите фактори (фебрилни конвулзии, травматска повреда на мозокот, инфекции итн.). Вообичаено, по првичниот инсулт постои латентен период од неколку години, по кој започнуваат хроничните напади. Најголем дел од малформациите на кортикалниот развој (од кои најчеста е фокалната кортикална дисплазија, која се карактеризира со дисламинација на одредена зона во мозочната кора и со присуство на дисморфични неврони и балон-клетки) се манифестираат во раната детска возраст, со напади кои се отпорни на фармакотерапија. На слика 1. А.  е прикажана МНР на пациент од Универзитетската клиника за неврологија, кој има историја за фебрилни конвулзии и неколку години подоцна појава на чести фокални напади со епигастрична аура, растројство на свеста и со орални автоматизми. На ФЛЕР-секвенцијата се регистрира асиметрија со лесно проширување на луменот на темпоралниот рог на левата латерална комора, со хиперсигнал во хипокампалната регија. На слика 1. Б. е прикажана МНР на пациент од Универзитетската клиника за неврологија, со напади што се карактеризираат со девијација на очите кон десно, билатерално трепкање и со клонични трзаи на десностраните екстремитети. МНР прикажува диспластичен кортекс во левата фронтална регија со хипомиелинизација и со глиоза во белата маса (масивна фокална кортикална дисплазија, т.е. парцијална хемимегаленцефалија)[3].

 

Слика 1. А. Хипокампална склероза лево

Слика 1.  Парцијална хемимегаленцефалија лево фронтално

Мозочните удари се најчеста причина за епилепсии во адултната и во постарата возраст. Важно е да се нагласи дека нападите што се јавуваат во првите седум дена од настанувањето на мозочниот инсулт се акутни симптоматски напади, а не епилепсија. Нападите што се јавуваат подоцна, т. е. таканаречените доцни напади, имаат тенденција да се повторуваат и тогаш се работи за развој на симптоматска епилепсија по мозочен инсулт. Во нашата кохорта на пациенти мозочните удари беа одговорни за 20 % од новодијагностицираните епилепсии кај возрасната група меѓу 50 и 59 години и за речиси половина од новодијагностицираните епилепсии на возраст помеѓу 70 и 79 години [4]. Ризикот од симптоматска епилепсија е најголем кај мозочните инсулти кои имаат кортикална локализација. Покрај тоа, ризикот од епилепсија е правопропорционален на тежината, т. е. на големината на мозочниот удар, а, исто така, ризикот е поголем кај мозочни инсулти кои се локализирани во предната циркулација. Во епилептогенезата по мозочен удар улога имаат и коморбидитетите: дијабетес мелитус, хипертензија, дислипидемија, кардиоваскуларни заболувања и депресија [5]. Епидемиолошките студии покажале дека во текот на 10 години по мозочниот удар околу 10 % од пациентите ќе имаат епилепсија. Ризикот од развој на епилепсија е подеднаков кај младите и кај постарите пациенти со мозочен удар, т. е. возраста не влијае врз ризикот од епилепсија по прележан цереброваскуларен инсулт.

 

Околу 10 – 15 % од фокалните епилепсии во адултната возраст имаат туморска етиологија (примарни мозочни тумори или метастази). Во детската возраст се особено важни глионевралните тумори (ганглиоглиоми и ДНЕТ – дизембриопластични невроепителијални тумори), кои се со низок малигнитет, но со висока епилептогеност [2]. Тие се најчесто локализирани во темпоралниот лобус. Епилепсијата почесто се јавува кај бенигните тумори на мозокот, а поретко кај малигните. Тоа се должи на бавниот раст на бенигните тумори, кои овозможува голем број промени во перитуморалното ткиво, кои понатаму имаат епилептоген потенцијал.

 

Посттрауматската епилепсија е уште една форма на симптоматска епилепсија, но е поретка од погоре опишаните. Слично како и кај мозочниот удар, нападите што се јавуваат во првите седум дена од повредата се акутни симптоматски напади, а не епилепсија. Подоцнежните напади претставуваат симптоматска посттрауматска епилепсија. Епидемиолошките студии покажуваат дека 2 – 5 % од епилепсиите во адултната возраст се резултат на трауматска повреда на мозокот. Ризикот од развој на епилепсија по трауматска повреда на мозокот е пропорционален со тежината на повредата – најголем е кај повреди кои вклучуваат контузија на мозокот, интрацеребрално крварење, пенетрантна повреда и фрактура на скалпот/черепот. Ризикот од развој на епилепсија е најголем во првите две години по трауматската повреда, меѓутоа и по 10 години од повредата овие лица имаат зголемен ризик од појава на епилепсија, споредено со општата популација.

 

 

2. Генетски фактори

 

Мал број епилепсии се моногенетски (може да бидат врзани за Х-хромозомот или автозомни – доминантни или рецесивни). Честопати се работи за новонастаната мутација. Мутациите во одреден ген можат да предизвикуваат различни фенотипови (на пример, мутацијата во генот SCN1A може да го предизвика синдромот на Драве или, пак, генерализираната епилепсија со фебрилни конвулзии). Од друга страна, одреден фенотип може да е резултат на различни генетски мутации (веќе споментатиот синдром на Драве може да е предизвикан од мутација во генот SCN1A, но и во значителен број други гени).

Поголем дел од генетските епилепсии, вклучувајќи ги и идиопатските (генетски) генерализирани епилепсии, имаат комплексно наследување. Ова значи дека имаат полигенетска основа, при што поголем број генетски варијанти придонесуваат за развој на заболувањето (со или без ефект на фактори од околината) [2].

 

 

3. Инфективни причини за епилепсии

 

Мозочните инфекции со бактерии, вируси, фунги и со паразити се честа причина за епилепсија, особено во земјите во развој. Во ендемски подрачја невроцистоцеркозата е одговорна за дури 30 % од епилепсиите. Други чести причини се херпес симплекс енцефалитисот и бактериските инфекции. Пациентите со енцефалитис имаат поголем ризик од развој на епилепсија од оние со менингитис [2].

 

 

4. Имунолошка етиологија

 

Имунолошката етиологија на епилепсиите се однесува на автоимуно посредувани воспаленија на централниот нервен систем, при што епилептичните напади се основен симптом на заболувањето [1]. Автоантителата може да бидат насочени кон површината на клетката или кон интрацелуларните антигени. Во првата група спаѓа анти-НМДАР, анти-АМПАР и анти-ЛГИ1 енцефалитисот, а во втората група спаѓаат паранеопластичните енцефалитиси, поврзани со оваријалниот или со карциномот на белите дробови.

Во групата на епилепсии со имунолошка етиологија спаѓаат и оние поврзани со системскиот лупус еритематозус, саркоидозата, целијакијата и со Хашимотовата енцефалопатија.

Ретка форма на имунолошка епилепсија претставува Расминсеновиот енцефалитис. Тој е унилатерална инфламација на мозочната кора, која резултира со рефракторни напади, хемипареза и со когнитивна детериорација [2]. На слика 2 е прикажана МНР на пациент од Универзитетската клиника за неврологија кај кого нападите започнале во дваесеттите години од животот и се манифестирале со метален вкус во устата и со трпнење на левостраните екстремитети. Подоцна нападите вклучувале и клонични грчеви на левостраните екстремитети и на левата половина од лицето. Нападите биле рефракторни на различни видови антиепилептични лекови и честопати пациентот бил хоспитализиран со фокален епилептичен статус (epilepsia partialis continua). Со текот на времето пациентот развил и левострана хемипареза. Иако првичните МНР-испитувања на мозокот биле уредни, во текот на наредните години станала евидентна атрофијата на десната хемисфера. Пациентот бил дијагностициран со Расмунсен-енцефалитис. Иако Расмусен-енцефалитисот, вообичаено, започнува во детската возраст, не се ретки ни случаите со почеток во адултната доба.

 

Слика 2. Атрофија на десната мозочна хемисфера кај пациент со Расмунсен-енцефалитис

5. Метаболитичка етиологија

 

Метаболитичките причини за епилепсија може да бидат стекнати и вродени. Стекнатите најчесто се јавуваат во склоп на инсуфициенцијата на одредени органи (хепар, бубрези, панкреас итн.) или на нутритивните дефекти. Иако во најголем број случаи метаболитичките растројства се причина за акутни симптоматски напади, во случаи кога предизвикуваат перманентни оштетувања на мозокот, може да резултираат и со хронични напади, т. е. со епилепсија. Од егзогените токсини една од најчестите причини за епилепсија кај млади адулти е алкохолот.  Алкохолот, исто така, често предизвикува акутни симптоматски напади, особено при прекин по хронично консумирање. Меѓутоа, алкохолот е поврзан и со развојот на епилепсија и со ефектот е дозно-зависен [6]. Исто така, и податоците од нашата неодамна објавена популациска студија покажаа дека хроничниот алкохолизам е најчеста метаболитичка причина за епилепсија во средовечната возраст.

Вродените дефекти во метаболизмот се ретка причина за епилепсија и обично се манифестираат со напади кои започнуваат во неонаталниот период, придружени со забавен психомоторен развој и со невролошки недостатоци.

 

 

6. Невродегенеративни причини за епилепсија

 

Епидемиолошките студии покажуваат дека постои зголемен ризик за развој на епилепсија кај пациенти со Алцхајмерова и со Паркинсонова болест. Покрај тоа, кај пациенти со мозочен удар се смета дека последователната васкуларна деменција има адитивен ефект врз развојот на подоцнежна епилепсија. Фокалните напади кај пациентите со деменција честопати не се навремено препознаени, поради тоа што растројството на свеста при нападот може да наликува на основните симптоми на болеста [7]. Се смета дека, всушност, епилепсијата е често непрепознаена и останува нетретирана кај пациенти со Алцхајмерова деменција. Од друга страна, постоењето напади и епилептиформна активност кај пациенти со деменција го влошува дополнително нивниот и онака нарушен когнитивен статус. Поврзаноста на епилепсијата со деменцијата е комплексна и вклучува постоење и на голем број заеднички васкуларни ризик-фактори.

 

 

7. Непозната етиологија

 

Околу 30 – 60 % од пациентите во епидемиолошките студии се со непозната етиологија на епилепсијата. Се разбира, откривањето на етиолошките фактори, како што е веќе споменато, зависи од видот и од квалитетот на направените испитувања. За жал, постои дискрепанција во достапноста на одредени дијагностички испитувања (пр. МНР, генетски испитувања и друго) меѓу високоразвиените земји и земјите во развој. Покрај тоа, потребен е и тим од едуцирани епилептолози, неврорадиолози и генетичари за соодветна интерпретација и примена на добиените резултати.

 

 

Важноста на етиологијата на епилепсиите за изборот на третман и за прогнозата

 

Изборот на соодветна терапевтска стратегија кај пациенти со епилепсии е комплексен и вклучува антиепилептични лекови, кетогена диета, невростимулација и хируршки третман. Изборот, пак, на антиепилептичен лек се прави земајќи предвид повеќе фактори: 1. типот на епилептичните напади и на епилептичните синдроми и 2. карактеристиките на пациентот: пол, возраст, етиологија на нападите, коморбидитети и употреба на друга терапија. Во контекст на влијанието на етиологијата на епилепсијата при изборот на антиепилептични лекови, подолу се наведени дел од студиите и од препораките од стручни здруженија и експертски мислења: а. употреба на Леветирацетам како лек од прв избор кај пациенти со мозочен тумор и со епилепсија [8]; б. избегнување антиепилептични лекови кои се блокатори на натриумовите канали кај пациенти со синдром на Драве, а кој е резултат на мутација на генот SCN1A со губење на функцијата [2]; в. избегнување ензими-индуцирачки антиепилептични лекови кај пациенти со мозочен удар и со епилепсија, поради нивните ефекти врз васкуларните ризик-фактори (пример, хиперлипидемија) [9]; г. новите антиепилептични лекови (вклучувајќи ги Ламотригин и Леветирацетам) се сметаат за лекови од прв избор како терапија против епилепсија кај пациенти со деменција, поради нивниот низок потенцијал за интеракции со други лекови, ниската инциденција на несакани ефекти и поради линеарната фармакокинетика [7]. 

Етиологијата на епилепсијата е, исто така, значаен фактор, кој влијае врз долготрајната прогноза. Всушност, двата најважни предиктори за повторување на нападите претставуваат симптоматската епилепсија и абнормалниот ЕЕГ [10].

 

 

 

Заклучок

 

Утврдувањето на етиологијата на епилепсијата е важен дел од дијагностичкиот процес, кој може да влијае врз изборот на антиепилептичен лек и кој, во голема мера, ја одредува прогнозата за епилепсијата. Детални и целесообразни испитувања се неопходни за утврдување на причината за епилепсијата, а напредокот во невроимиџинг, неврофизиолошките, генетските и во молекуларните методи се очекува во иднина да ја подобри егзактноста на етиолошката дијагноза на епилепсиите, како и разбирањето за нивната патофизиологија.

Референци:

 [1]         Scheffer IE, Berkovic S, Capovilla G, Connolly MB, French J, Guilhoto L, et al. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia 2017;58:512–21. doi:10.1111/epi.13709.

[2]         Balestrini S, Arzimanoglou A, Blümcke I, Scheffer IE, Wiebe S, Zelano J, et al. Q Seminar of Epileptology The aetiologies of epilepsy 2021;23:1–16.

[3]         Cvetkovska E, Kuzmanovski I, Boskovski B, Babunovska M, Trencevska KG. Widespread frontal lobe cortical dysplasia or partial hemimegalencephaly: a continuum of the spectrum. Epileptic Disord. 2019;21(5):471-474. doi: 10.1684/epd.2019.1101. PMID: 31617492

[4]         Cvetkovska E, Babunovska M, Boskovski B, Kuzmanovski I, Tanovska N, Kiteva Trencevska G. Prevalence of various risk factors associated with new-onset epilepsy after the age of 50 years: A retrospective population-based study. Epileptic Disord. 2021 (accepted).

[5]         Pitkänen A, Roivainen R, Lukasiuk K. Development of epilepsy after ischaemic stroke. Lancet Neurol 2016;15:185–97. doi:10.1016/S1474-4422(15)00248-3.

[6]         Samokhvalov A V., Irving H, Mohapatra S, Rehm J. Alcohol consumption, unprovoked seizures, and epilepsy: A systematic review and meta-analysis. Epilepsia 2010;51:1177–84. doi:10.1111/j.1528-1167.2009.02426.x.

[7]         Frederiksen KS, Cooper C, Frisoni GB, Frölich L, Georges J, Kramberger MG, et al. A European Academy of Neurology guideline on medical management issues in dementia. Eur J Neurol 2020;27:1805–20. doi:10.1111/ene.14412.

[8]         Julie DAR, Ahmed Z, Karceski SC, Pannullo SC, Schwartz TH, Parashar B, et al. An overview of anti-epileptic therapy management of patients with malignant tumors of the brain undergoing radiation therapy. Seizure 2019;70:30–7. doi:10.1016/j.seizure.2019.06.019.

[9]         Zelano J, Holtkamp M, Agarwal N, Lattanzi S, Trinka E, Brigo F. How to diagnose and treat post-stroke seizures and epilepsy. Epileptic Disord 2020;22:252–63. doi:10.1684/epd.2020.1159.

[10]       Beghi E, Giussani G, Sander JW. Seminar in Epileptology The natural history and prognosis of epilepsy. Epileptic Disord 2015;17:243–53. doi:10.1684/epd.2015.0751.

Проф. д-р Емилија Цветковска

ЈЗУ Универзитетска клиника за неврологија, Скопје