test

Есенцијална артериска хипертензија – современо медкаментозно лекување

Артериската хипертензија е водечки менлив ризик-фактор за развој на кардиоваскуларни заболувања и една од главните прични за смрт во светот. Се дефинира како состојба со хронично покачен крвен притисок, за којашто придобивката од терапијата го надминува ризикот од неа – докажано со клинички студии. Препораките на Европското  здружение по кардиологија ги дефинираат вредностите на систолниот КП > 140 mmHg и/или на дијастолниот КП > 90 mmHg како артериска хипертензија.

Со оглед на фактот што преваленцијата на хипертензијата е мошне висока кај возрасната популација, достигнувајќи 30 – 45 % и расте со возраста над 60 % кај индивидуи постари од 60 години, а само секој петти пациент со хипертензија успева да ги достигне посакуваните вредности на крвниот притисок, од пресудно значење е правилниот избор на терапија и нејзино навремено отпочнување. Метаанализите на рандомизираните клинички студии докажале дека редукција на систолниот крвен притисок за 10 mmHg или на дијастолниот крвен притисок за 5 mmHg го намалува вкупниот морталитет за 10 – 15 %, големите кардиоваскуларни појави за 20 %, коронарните појави за 20 % и појавата на срцева слабост за 40 %.

Есенцијалната или примарна хипертензија се дефинира како состојба на покачен крвен притисок без позната етиологија, којашто се јавува кај 85 – 95 % од индивидуите со хипертензија. Препораките на светските здруженија по кардиологија јасно го дефинираат оптималниот третман, којшто се состои од промена на животните навики и од навремена медикаментозна терапија. Промената на животните навики, којашто вклучува намалено внесување сол под 5 g на ден, редовна аеробна физичка активност, умерено консумирање алкохол, прекин на пушењето, одржување нормална телесна тежина и слично, може да го намали крвниот притисок, па дури и да го редуцира кардиоваскуларниот ризик. Но и покрај тоа, најголем дел од индивидуите со хипертензија, сепак, имаат потреба од медикаментозна терапија. Терапијата нема за цел само достигнување на посакуваната целна вредност на крвниот притисок туку и намалување на вкупниот кардиоваскуларен ризик и спречување на оштетувањето на органите врзано со хипертензијата. Токму затоа, од особено значење е изборот на вистинскиот тип медикаментозна терапија.

Кога да се почне со медикаментозна терапија?

Рандомизираните студии докажаа дека раното отпочнување со медикаментозна терапија кај индивидуи со хипертензија од степен 1 и со низок до умерен кардиоваскуларен ризик води до значајно намалување на честотата на кардиоваскуларните појави и до редукција на смртноста. Затоа, се препорачува отпочнување со терапија доколку по 3-месечна  промена на животните навики не дојде до регулирање на крвниот притисок. При мошне висок ризик, оштетување на орган поврзано со хипертензијата или при хронична бубрежна болест, медикаментозната терапија треба да се започне веднаш. Кога станува збор за индивидуи со високо нормален крвен притисок, предност се дава на промената на животните навики, а кај индивидуите со високо нормален крвен притисок поврзан со мошне висок ризик, особено доколку постои претходна кардиоваскуларна болест, треба да се земе предвид медикаментозна монотерапија. Се разбира, хипертензијата од степен 2 и од степен 3 бара итна медикаментозна терапија.

Слика 1

 

КВБ – кардиоваскуларна болест; КАБ – коронарна артериска болест; ХББ – хронична бубрежна болест

 

Оптимална фармаколошка терапија

Главните пет групи лекови – РАС-блокаторите (АКЕ-инхибитори и АРБ), блокаторите на калциумовите канали, диуретиците (тијазиди и слични на тијазидите) и бета-блокаторите, се антихипертензиви за коишто во големите рандомизирани студии е докажано дека ефикасно ги намалуваат крвниот притисок, кардиоваскуларните појави и вкупната смртност. Секоја група има свои особености и различен механизам на дејство, што ѝ дава предност при терапија на хипертензијата поврзана со други придружни заболувања. Алфа-блокаторите и централните блокатори, како и минералокортикоидните антагонисти, се корисна дополнителна терапија во случај на недоволно контролиран крвен притисок од комбинациите на главните групи лекови. Поради синергичното дејство кое резултира со поголема ефикасност и со помала инциденција на несакани појави, се претпочита употреба на комбинации на основните групи лекови, со исклучок на комбинацијата на два РАС-блокатори, којашто не овозможува дополнителна придобивка, а носи ризик од бубрежно страдање.

 

 

РАС-блокатори (блокатори на механизмот ренин-ангиотензин)

Инхибиторите на ангиотензин-конвертирачкиот ензим и на рецепторните блокатори на ангиотензин имаат подеднакво моќно антихипертензивно дејство и сличен ефект врз намалување на честотата на кардиоваскуларните појави и на смртноста. Спречуваат или овозможуваат регресија на ремоделирањето на малите крвни садови и на срцевиот мускул поврзано со хипертензијата и ја намалуваат честотата на новопојавената атријална фибрилација. Тие се единствени антихипертензиви коишто ја намалуваат албуминуријата и ја одложуваат прогресијата на дијабетичната и на недијабетичната хронична бубрежна болест. Нивните фиксни дозни комбинации со диуретик (тијазиди или слични на тијазидите) или со блокатор на калциумовите канали е прв чекор во терапијата на есенцијалната хипертензија според најновите водичи.

Блокатори на калциумовите канали 

Блокаторите на калциумовите канали се хетерогена група лекови. Нивната ефикасност е слична со другите главни групи антихипертензиви. Најголем број рандомизирани клинички студии коишто ја потврдиле редукцијата на кардиоваскуларните појави и на смртноста биле изведени со лековите од дихидропиридинската група, и тоа најчесто со амлопидин. Поефективни се од бета-блокаторите во забавување на каротидната атеросклероза и во редукцијата на левокоморната хипертрофија и на протеинуријата. Имаат поголем ефект врз намалувањето на инциденцијата на мозочен удар отколку што би се очекувало само од степенот на намалување на крвниот притисок.

Диуретици (тијазиди и слични на тијазидите)

Ефикасноста на диуретиците во однос на нивниот антихипертензивен ефект и во однос на спречувањето на сите типови кардиоваскуларни појави и на смртноста е одамна позната. Неодамнешните метаанализи не докажаа значајна разлика во исходот којашто би далa предност на тијазидите, хлорталидонот или на индапамидот. Стануваат помалку ефикасни кај индивидуи со намалена ГФР < 40 mL/min, а комплетно неделотворни при ГФР < 30  mL/min кога се препорачуваат диуретици на Хенлеовата петелка, како фуросемид или торасемид, за постигнување антихипертензивен ефект. Хипокалиемијата е чест несакан ефект, како и зголемената инсулинска резистенција и почестата појава на дијабетес. Овие несакани појави може да се намалат со истовремена примена на диуретици коишто се штедачи на калиум.

Бета-блокатори

Тоа е хетерогена група антихипертензиви, коишто, споредени со плацебо, значајно го намалуваат ризикот од голема кардиоваскуларна појава и од појава на срцева слабост, но помалку се ефикасни од РАС-блокаторите и од антагонистите на калциумовите канали при заштита од левокоморна хипертрофија или од нејзина регресија, каротидна атеросклероза, аортна крутост или од ремоделирање на малите артерии. Од друга страна, значајно ја намалуваат смртноста по миокарден инфаркт и при срцева слабост. Тие се лек на избор кај хипертензија при симптоматска хронична коронарна болест, при нарушувања на ритамот и кај млади жени со хипертензија коишто планираат бременост. Поновите вазодилататорни бета-блокатори, како небиволол, лабеталол и карведилол, го наоѓаат своето место и како антихипертензиви. Небивололот се истакнува со поволниот ефект врз централиот крвен притисок, крутоста на аортата и врз ендотелната дисфукнција, а  истовремено не влијае на појавата на дијабетес ниту пак влијае на сексуалната функција.

Останати групи антихипертензиви

Не се препорачуваат како прва линија на терапија, туку како дополнителна терапија при резистентна хипертензија. Алфа-блокаторите понекогаш се индицирани при специфични состојби, како на пример при бенигна хипертрофија на простатата. Спиринолактонот се издвоил со ефикасност како трета линија на терапија при резистентна хипертензија поради што е препорачан во последните водичи.

 

Современа медикаментозна терапија

Современиот пристап во терапијата на артериската хипертензија се базира на два основни принципи: употреба на фиксни дозни комбинации на лекови во една таблета и терапија во неколку чекори. Новиот пристап во лекувањето на покачениот притисок е воведен поради фактот што стратегијата базирана на монотерапија, титрирање еден лек до максимална доза или на преминување на друга група антихипертензиви се покажа како неуспешен во справувањето со хипертензијата. Зголемувањето на дозата на монотерапијата има мал ефект врз намалувањето на крвниот притисок, а е проследено со зачестеност на несаканите појави. За жал, сѐ уште, само 40 % од сите индивидуи коишто имаат покачен крвен притисок примаат терапија, а од нив само 35 % успешно ги достигнуваат посакуваните целни вредности на крвниот притисок. Притоа, кај најголемиот број пациенти за успех е потребно комбинирање на 2 или на повеќе антихипертензиви, што дополнително го усложнува режимот на лекување и придонесува за намалено  придржување кон пропишаната терапија на пациентите. Причината за неуспех само во мал број случаи е неефикасност на избраниот лек. Многу почесто се работи за инертност на докторот или на терапијата (неадекватна дозна титрација на лекови и недоволна употреба на комбинирани лекови) и за непридржување кон терапијата од страна на пациентот.

  Основни причини за слабото придржување се недостигот на свесност за хипертензијата и негирањето на проблемот, предрасудите за лековите, појавата на несакани ефекти, немањето пристап до здравствениот систем и комплексноста на терапевтскиот режим. Непридржувањето е помало од 10 % при земање една таблета, околу 20 % – две таблети, околу 40 % – три таблети и оди до парцијално или до комплетно непридржување кога станува збор за режим од пет или од повеќе таблети.

 

Комбинираните лекови ја имаат предноста од истовремено синергично  дејствување преку различни механизми. Од друга страна, комбинираните лекови имаат поголем антихипертензивен ефект од слободните комбинации на лекови во истите дози, додека несаканите ефекти се јавуваат многу поретко.

 

Европското кардиолошко здружение го препорачува следниот алгоритам:

Слика 2

 

Терапија на некомлицирана хипертензија


Според препораките на Меѓународното здружение за хипертензија од 2020 година, терапијата на некомплицираната артериска хипертензија треба да се одвива во 4 чекори, со фиксна дозна комбинација на антихипертензиви во 1 таблета. Првиот чекор е двојна терапија со пониска доза РАС-инхибитор и дихидропиридински блокатор на калциумовите канали во една таблета. Доколку не се постигне посакуваната вредност на крвниот притисок, се преминува на вториот чекор – двојна комбинација на РАС-инхибитор и дихидропиридински блокатор на калциумовите канали во полна доза. Третиот чекор вклучува комбинација на три антихипертензиви во една таблета – РАС-инхибитор, дихидропиридински блокатор на калциумовите канали и диуретик (по можност сличен на тијазид). Четвртиот чекор е резервиран за резистентна хипертензија и предвидува вклучување спиринолактон или друг лек (еплеренон, бета-блокатор, алфа-блокатор, амилорид, централен блокатор).

Монотерапијата како иницијална терапија се препорачува кај нискоризични индивидуи со хипертензија од степен 1, високоризични индивидуи со високо нормален крвен притисок или кај возрасни и кај кревки пациенти постари од 80 години.

Предности на фиксно дозната двојна комбинација на антихипертензиви во една таблета

Најдостапни и препорачани од Европското кардиолошко здружение се комбинациите на РАС-инхибитор (АКЕ-инхибитори и АРБ) и диуретик или блокатор на калциумовите канали. Во овие комбинации докажано е синергичното дејство на двата лека коишто дејствуваат преку различни механизми, со што се потенцира нивниот антихипертензивен ефект, односно забавувањето или регресијата на оштетувањето на органите врзано со хипертензијата, намалувањето на инциденцијата на кардиоваскуларните појави и на смртноста. Двојните комбинации се покажале безбедни и добро се толерираат и се со многу малку епизоди на хипотензија, дури и кај индивидуи со хипертензија од степен 1. Иако нема голема рандомизирана студија којашто докажува помала инциденција на кардиоваскуларни појави и на смрт каj пациенти третирани со двојна комбинација во однос на монотерапијата, податоците од опсервациските студии укажуваат на тој тренд. Се смета дека тоа се должи на фактот што порано се постигнува целната вредност на крвниот притисок, што е мошне значајно, особено кај индивидуите со висок кардиоваскуларен ризик.

Најголем број рандомизирани студии го споредуваат ефектот на фиксната дозна комбинација во однос на монотерапијата. Мал дел од нив споредуваат две фиксни дозни комбинации. Студијата ACCOMPLISH, споредувајќи два комбинирани режими, комбинација на АКЕ-инхибитор и диуретик (хидрохлортијазид) и АКЕ-инхибитор и блокатор на калциумовите канали (амлодипин), покажала дека антихипертензивниот ефект на двете комбинации е подеднаков, но во групата испитаници третирана со комбинација на АКЕ-инхибитор и блокатор на калциумовите канали е забележана редукција на кардиоваскуларните појави, односно значајно пониска стапка на фатален и на нефатален миокарден инфаркт, без значајна разлика во вкупната смртност меѓу двете групи. Двата лека синергично дејствуваат кардиопротективно и антиатеросклеротично. АКЕ-инхибиторот го намалува оптоварувањето на срцето, спречува ремоделирање на срцевиот мускул, но и поттикнува регресија на левокоморната хипертрофија, како и вазодилатација индуцирана од брадикинин. Во однос на ѕидот на крвните садови, ја чува и ја обновува ендотелната функција и инхибира пролиферација индуцирана од ангиотензин-2 на мазните мускулни клетки. Амлодипин, пак, ја намалува миокардната кислородна побарувачка, а истовремено го зголемува снабдувањето со кислород и го зголемува колатералниот крвоток. Го спречува преоптоварувањето на миоцитите со калциум по реперфузија и дејствува на регресија на левокоморната хипертрофија. Во однос на ѕидот на крвните садови ги супримира пролиферацијата и миграцијата на мазните мускулни клетки, како и ексцесивното создавање сврзно ткиво, ја инхибира ЛДЛ-оксидацијата и ја обновува ендотелната функција.

Препораките од 2020-тата година даваат предност на комбинацијата на РАС-инхибитор и блокатор на калциумовите канали. Студијата ASCOT BPLA го дефинираше местото на комбинацијата на АКЕ-инхибитор и блокатор на калциумовите канали наспроти комбинацијата на бета-блокатор и диуретик. Не само што редукцијата на крвниот притисок беше сигнификантно поголема туку и ризкот од фатален и од нефатален мозочен удар беше намален за 23 %, од кардиоваскуларна појава за 16 %, а вкупната смртност за 11 %. Сепак, дури 25 од испитаниците од двете групи ја прекинале терапијата поради несакани ефекти. Во групата со АКЕ-инхибитор и блокатор на калциумовите канали, 23 % од нив ја прекинале терапијата поради појава на отоци на нозете.

Фиксните дозни комбинации на антихипертензиви имаат помалку несакани ефекти. Отоците на нозете се резултат на дилатација на артериите од блокаторот на калциумовите канали во отсуство на венодилатација. Од друга страна, падот на крвниот притисок го стимулира РААС и настанува веноконстрикција. АКЕ-инхибиторот ја овозможува венодилатацијата, со што се спречуваат и отоците на нозете. Комбинацијата на АКЕ-инхибитор и амлодипин наспроти монотерапија со амлодипин покажува значајно помала стапка на несакани ефекти. Метаанализата на Макани на 23 рандомизирани студии покажува дека инциденцијата на периферни едеми кај пациенти лекувани со амлодипин е 23 % пониска при комбинирана терапија со РАС-блокатор во однос на монотерапијата. Комбинациите коишто содржеле АКЕ-инхибитор ја намалуваат инциденцијата и до 62 %. Постои значајно пониска стапка на периферни отоци кај пациенти лекувани со комбинација на амлодипин и АКЕ-инхибитор во однос на комбинација на амлодипин и  АРБ.

Заклучок

Современата терапија на некомплицирана артериска хипертензија се базира на примена на фиксни дозни комбинации на антихипертензиви во една таблета. Тие поефикасно го намалуваат крвниот притисок, имаат помалку несакани ефекти и овозможуваат поголемо придржување на пациентите кон пропишаната терапија, а со тоа и побрзо достигнување на посакуваните целни вредности на крвниот притисок. Според актуелните водичи за иницијална терапија се препорачува двојна комбинација на РАС-блокатор и антагонист на калциумот во една таблета или РАС-блокатор и диуретик. Брзата и ефикасна контрола на крвниот притисок води до намалена инциденција на кардиоваскуларни појави и до редукција на смртноста.

Литература

1. Brunstrom M., Carlberg B. „Association of blood pressure lowering with mortality and cardiovascular disease across blood pressure levels: a systematic review and meta-analysis“. JAMA Intern Med 178, 2018, 28–36.

2. Fryar C.D., Ostchega Y. et al. „Hypertension Prevalence and Control Among Adults: United States 2015–2016“. NCHS Data Brief  No. 289, October 2017.

3. Kotseva K., De Backer G. at al. „Lifestyle and impact on cardiovascular risk factor control in coronary patients across 27 countries: Results from the European Society of Cardiology ESC-EORP EUROASPIRE V registry“. Eur. J Prev. Cardio. 26 (8), 2019 May, 824–835.

4. Ettehad D. et al. „Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis“. Lancet 387, 2016, 957–967.

5. Williams B., Mancia  G. et al. „2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension“. Journal of Hypertension 36, 2018, 1953–2041.

6. Thomas Unger, Claudio Borghi, Fadi Charchar, Nadia A. Khan, Neil R. Poulter, Dorairaj Prabhakaran, Agustin Ramirez, Markus Schlaich, George S. Stergiou, Maciej Tomaszewski, Richard D. Wainford, Bryan Williams, Aletta E. Schutte. 2020 International Society of Hypertension Global Hypertension Practice Guidelines Hypertension. 2020, 75: 1334–1357.

doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15026.

7. Thomopoulos C., Parati G., Zanchetti A. „Effects of blood pressure-lowering on outcome incidence in hypertension: 5. Head-to-head comparisons of various classes of antihypertensive drugs - overview and meta-analyses“. J Hypertens 33, 2015, 1321–1341.

8. Bakris G.L., Sarafidis P.A., Weir M.R., Dahlof B., Pitt B., Jamerson K., Velazquez E.J., Staikos-Byrne L., Kelly R.Y., Shi V., Chiang Y.T., Weber M.A. „ACCOMPLISH Trial Investigators.Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomised controlled trial“. Lancet 375, 2010, 1173–1181.

9. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R., Wedel H., Beevers D.G., Caulfield M., Collins R., Kjeldsen S.E., Kristinsson A., McInnes G.T., Mehlsen J., Nieminen M., O’Brien E., Ostergren, J. „ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial“. Lancet 366, 2005, 895–906.

10. Harikrishna Makani, Sripal Bangalore, Jorge Romero, Omar Wever-Pinzon, Franz H. Messerli. „Effect of Renin-Angiotensin System Blockade on Calcium Channel Blocker-Associated Peripheral Edema“. The American Journal of Medicine 124, 2011, 128–135.

Aсс. Д-р Нела Костова

ЈЗУ Универзитетска клиника за кардиологија, Скопје