test

Орални контрацептиви и женското репродуктивно здравје – клиничка употреба на комбинацијата естроген-прогестерон

Апстракт

 

Фертилитетот (плодноста) и сексуалните карактеристики кај жената зависат од нормалното функционирање на женскиот репродуктивен систем, пред сѐ од јајниците, потоа од правилното циклично лачење на женските полови хормони (естрогени, прогестерон и тестостерон во мала мерка), како и од стимулирачките (тропни) хормони коишто се ослободуваат од централниот нервен систем. Какво било нарушување на оваа деликатна рамнотежа во циклусот на лачењето на женските полови хормони доведува до неадекватна секреција на хормоните, а со самото тоа и до појава на клинички знаци за дефицит на полови хормони. Нарушувањето на синтезата и на секрецијата на женските полови хормони доведува до појава на знаци за дефицит на половите хормони, што се манифестира како женски хипогонадизам.

Причините за женскиот хипогонадизам и/или инфертилитет може да бидат нарушување на хипоталамусот, хипофизата, овариумите и/или на јајцеводите и на матката и на целните органи на естрогените. Можни се и нарушувања на оваријалната синтеза на половите хормони, со потенцирано создавање машки полови хормони, како што е случај кај полицистичниот оваријален синдром. Заменската терапија со естрогено-прогестеронски препарати (Cricea, Crypineo) е многу важна во лекувањето на хипогонадизмот, а од особено значење е и во лекувањето на хиперандрогенизмот во склоп на полицистичниот оваријален синдром, особено поради дополнителниот антиандроген ефект којшто го има дроспиренонот.

 

 

Вовед

 

Правилното функционирање на женскиот репродуктивен систем зависи од хормони, коишто ја регулираат активноста на многу различни типови клетки и органи. Фертилитетот (плодноста) и сексуалните карактеристики кај жената зависат од нормалното функционирање на женскиот репродуктивен систем, пред сѐ од јајниците, потоа од правилното циклично лачење на женските полови хормони (естрогени, прогестерон и тестостерон во мала мерка), како и од стимулирачките (тропни) хормони коишто се ослободуваат од централниот нервен систем. Јајниците (овариуми) се женски полови органи коишто служат како извор на јајце-клетки за репродукција и создаваат женски полови хормони коишто го регулираат половото созревање и репродуктивното функционирање на жената. Естрогените се одговорни за сексуалната диференцијација за време на феталниот развој, а за време на пубертетот одговорни се за развојот на женските полови карактеристики, вклучувајќи созревање на вагината, матката и на јајцеводите, стимулација на ендометриумот на матката, развој на секундарните полови карактеристики и дистрибуција на масното ткиво. Прогестеронот дејствува врз развојот на градите и влијае во втората фаза на менструалниот циклус.

 

Примарните хормони коишто се инволвирани во функционирањето на женскиот репродуктивен систем се под контрола на централниот нервен систем, односно на хипоталамусот и на хипофизата. Предниот резен на хипофизата, под дејство на хормонот којшто ослободува половостимулирачки хормони (GnRH) од хипоталамусот, ги лачи фоликулостимулирачкиот хормон (FSH) и лутеинизирачкиот хормон (LH).

Фоликулостимулирачкиот хормон дејствува на овариумите и го поттикнува растот и развојот на фоликулите (јајце-клетка опкружена со тека-клетки и со гранулозни клетки). Фоликулот којшто расте започнува да лачи естрогени хормони. Естрогените хормони стимулираат и пролиферација на ендометриумот (внатрешната обвивка) на матката. Кога фоликулот ќе ја достигне својата максимална големина и кога лачењето на естрогени е најизразено, под дејство на LH доаѓа до исфрлање на зрелата јајце-клетка (овулација), а фоликулот се претвора во жолто тело (corpus luteum), коешто започнува да лачи и прогестерон. Под дејство на прогестеронот настанува трансформација на пролиферираниот ендометриум на матката во секреторен ендометриум, во којшто ќе се вгнезди оплодената јајце-клетка. Доколку не дојде до оплодување на јајце-клетката, секрецијата на прогестерон и на естроген од жолтото тело се намалува, а јајце-клетката се исфрла заедно со излупениот дел од секреторниот ендометриум во вид на менструално крвавење.

 

Какво било нарушување на деликатната рамнотежа во циклусот на лачењето на женските полови хормони доведува до неадекватна секреција на хормоните, а со самото тоа и до појава на клинички знаци за дефицит на половите хормони.

 

 

Заменска терапија со естрогено-прогестеронски препарати за лекување женски хипогонадизам

 

Нарушувањето на синтезата и на секрецијата на женските полови хормони доведува до појава на знаци за дефицит на половите хормони, што се манифестира како женски хипогонадизам, којшто во зависност од времето на појавување на симптомите може да се карактеризира со клинички знаци за неадекватно развивање на секундарните полови карактеристики, со неадекватна менарха (почеток на менстраулниот циклус) или со отсутни и нередовни менструални циклуси.

Нарушувањето на создавањето и на созревањето на јајце-клетката доведува до појава на женски инфертилитет. Причините за женскиот хипогонадизам и/или инфертилитет може да бидат нарушување на хипоталамусот, хипофизата, овариумите и/или на јајцеводите и на матката и на целните органи на естрогените.

 

Хипогонадизмот, дефиниран како неадекватна оваријална функција, се манифестира со дефицит на секрецијата на женските полови хормони и/или со дефицит на созревањето на јајце-клетката (ановулација). Може да биде вроден или стекнат. Хипогонадизмот клинички се манифестира како дефицит на ефектите на женските полови хормони, отсутни или ретки менструални циклуси, инфертилитет или како обете состојби. Доколку причината за неадекватна секреција на женските полови хормони се наоѓа на ниво на овариумот, станува збор за примарен хипогонадизам (хипергонадотропен хипогонадизам), а доколку нарушувањето се наоѓа на ниво на хипоталамусот и на предниот резен на хипофизата, станува збор за секундарен хипогонадизам (хипогонадотропен хипогонадизам), којшто, исто како и примарниот, се манифестира со клинички симптоми и знаци на дефицит на женски полови хормони и/или со инфертилитет како резултат на ановулација. Можни се и нарушувања на оваријалната синтеза на полови хормони, со потенцирано создавање машки полови хормони, како што е случај кај полицистичниот оваријален синдром.

 

Кај жените, терапијата на хипогонадизмот најчесто се состои од хормонска заменска терапија со женски полови хормони, којашто има за цел да ја зголеми концентрацијата на половите хормони во циркулацијата.

Хормонската заменска терапија има за примарна цел да го иницира развојот, како и да ги одржи секундарните полови карактеристики и да одржува нормална сексуална функција.

Главните цели на терапијата со полови хормони кај пациентките со хипогонадизам се:

  • иницијација и промовирање на развојот на секундарните полови карактеристики;

  • одржување на секундарните полови карактеристики и на сексуалната функција;

  • поттик на развојот на нормална коскена и мускулна маса и нејзино одржување;

  • помош во адекватното психосоцијално приспособување на адолсецентките со хипогонадизам.

 

Доколку станува збор за пациентки со хипогонадизам кај коишто сѐ уште не е започнат пубертетот, терапијата се состои од давање полови хормони кои се насочени кон иницирање на пубертетот и на пубертетскиот развој. Возраста на којашто се започнува со терапија зависи од постигнатиот раст, потенцијалот за раст и од психосоцијалните потреби на пациентките. Иницијалната хормонска заменска терапија за иницијација на пубертетот е естрогенска терапија, којашто ја започнуваме со ниски дози естрогени кои постепено се покачуваат во период од неколку години. Традиционален режим на иницијација се дози естроген од 0,15 mg дневно и нивна постепена титрација на 6- до 12-месечни интервали до постигнување доза од 0,625 mg на ден, кога можеме да индуцираме менструално крвавење со додавање на прогестеронска компонента.

 

Покачувањето и оптимизирањето на нивоата на естроген и на прогестерон кај пациентките со хипогонадизам помагаат за подобра цврстина на коскената маса, може да ги подобрат липидните фракции и го поттикнуваат сексуалниот нагон. Заменската терапија со женски полови хормони не влијае на подобрување на фертилитетот, па, кога посакуваната цел на терапијата е фертилитет, терапија од избор е гонадотропинска или GnRH-терапија.

 

Многу од оралните контрацептиви обезбедуваат комбинација на естроген и прогестерон, којашто ги задоволува потребите на возрасните пациентки со хипогонадизам. Изборот на специфичен орален контрацептив како заменска терапија секако дека треба да биде индивидуализиран, во зависност од возраста и од потребите на пациентката, како и во зависност од присутните коморбидитети.

 

Денес на располагање имаме повеќе естрогено-прогестеронски формулации и комбинации. Главните карактеристики според коишто се разликуваат естрогено-прогестеронските формулации се различните дози етинил естрадиол (ЕЕ), којшто е стандарден естроген во најголем број од оралните контрацептиви, и прогестинската (прогестеронска) компонента. Од првото воведување на оралните контрацептиви до денес, значително е намалувањето на концентрацијата на естрогенската компонента во комбинираните формулации. Денес користиме нискодозни естрогенски формулации, коишто имаат 5 – 10 пати пониски концентрации на етинил естрадиол. Некои формулации имаат само 20 mcg етинил естрадиол, ниски дози коишто сѐ уште покажуваат способност за инхибиција на овулацијата. Иако нискодозните формулации можеби нема да овозможат адекватна и оптимална естрогенизација, нивната предност е во минимизирање на ризикот од тромботична појава и од хиперкоагулабилна состојба, едни од несаканите ефекти на терапијата со орални контрацептиви.

 

Како што дискутиравме погоре, целта на естрогенската терапија кај жените со хипогонадизам е одржување на половата зрелост и максимизирање на здравјето на коската. Ова може да се овозможи со минимална доза од 30 mcg етинил естрадиол кај здрави пациентки, коишто земаат орални контрацептиви за контрацепција. Кај здравите адолесцентки и млади жени на терапија со 30 mcg етинил естрадиол и со 1,5 mg десогестрел не е покажана статистички сигнификантна разлика во коскената минерална  густина по една и по две години од употребата, во споредба со група без естрогено-прогестеронски препарат. Овие наоди се поддржани и во студии на малку постари пациентки на возраст од 18 до 31 година, каде што е демонстрирано дека 30 mcg етинил естрадиол е адекватен за одржување на коскената минерална густина.

 

 

Терапија со естрогено-прогестеронски препарати кај жени со полицистичен оваријален синдром

 

Полицистичниот оваријален синдром (PCOS) е едно од најчестите ендокрини нарушувања кај жените во репродуктивниот период, чијашто карактеристика е поврзаноста со полицистични овариуми, хиперандрогенизам (клинички или биохемиски знаци за покачено ниво на машки полови хормони) и со хронична ановулација. Инциденцијата на PCOS е од 5 % до 10 % кај жените во репродуктивниот период. Може да се должи на дефекти на ензимите коишто вршат претворање на андрогените во естрогени на ниво на фоликулите во јајниците, што резултира со покачени нивоа на машки полови хормони (андрогени). Клиничките и биохемиските карактеристики на синдромот се хетерогени. Вишокот машки полови хормони (хиперандрогенизам) клинички може да се манифестира со појава на машки тип влакнавост (хирзутизам), акни или на андрогенозависна алопеција, а биохемиски – со покачени серумски концентрации на андрогени, особено на тестостерон и на андростенедион. Ановулацијата се манифестира со нарушувања на менструалниот циклус: аменореја (отсуство на менструални циклуси), олигоменореја (должина на менструалниот циклус > 35 дена или < 8 циклуси годишно) или дисфункционални утерусни крвавења, и со ановулаторен инфертилитет. Синдромот е поврзан со бројни метаболички ризици за жената, неретко е присутно здебелување, хиперинсулинемија, дислипидемија, ризик од развој на дијабетес тип 2 и на кардиоваскуларни заболувања.

 

Терапијата на полицистичниот оваријален синдром треба да е индивидуализирана спрема актуелните потреби на пациентката и приспособена врз основа на тоа дали примарен фокус на лекувањето е инфертилитетот, отсутните или нерегуларни менструални циклуси, хирзутизмот, акните, дебелината или останатите метаболички ефекти на синдромот. Терапија со естрогено-прогестеронски препарати (орални контрацептиви) се користи за подобрување на менструалните абнормалности, акните и на останатите знаци на хиперандрогенизмот. Индукција на овулација е опција при третирање на инфертилитетот. Промени во хигиено-диететскиот режим со нискокалорична диета и со умерена физичка активност се препорачуваат на сите пациентки, а особено на оние со повисок ризик од развој на метаболички нарушувања.

 

Оралните контрацептиви коишто содржат комбинација на естроген и прогестерон ја покачуваат концентрацијата на глобулинот што се врзува за половите хормони (SHBG), а со тоа се намалува концентрацијата на слободниот биорасположлив тестостерон и се очекува намалување на симптомите коишто се резултат на хиперандрогенемијата кај пациентките со PCOS. Концентрациите на лутеинизирачкиот (LH) и на фоликулостимулирачкиот хормон (FSH) се супримирани при терапија со оралните контрацептиви. Ова овозможува циклично изложување на ендометриумот на матката на естроген и на прогестерон, со воспоставување регуларни менструални циклуси.

 

Во терапијата на полицистичниот оваријален синдром битно е да се избере орален контрацептив којшто содржи етинил естрадиол и прогестеронска компонента со минимална андрогена активност, како што се норгестимат, норетиндрон или десогестрел. Дроспиренонот, како прогестеронска компонента, дејствува и како антиандроген, па комбинациите на етинил естрадиол со дроспиренон (Cricea, Crypineo) може да дадат дополнително намалување на хиперандрогенемијата. Токму поради ова, комбинациите на етинил естрадиол и дроспиренон се терапија на избор на сѐ поголем број клиничари во терапијата на пациентки со PCOS, особено кај оние пациентки кај коишто имаме нагласени симптоми на хиперандрогенизам, како хирзутизам, акни, андрогенозависна алопеција и олигоменореја.

 

Оралните контрацептиви ја намалуваат секрецијата на лутеинизирачкиот (LH) и на фоликулостимулирачкиот хормон (FSH) од предниот резен на хипофизата преку намалување на концентрациите на хормонот којшто ослободува половостимулирачки хормони (GnRH). Оралните контрацептиви дејствуваат и на намалување на продукцијата на андрогени од страна на овариумите. Преку намалената гонадотропинска секреција и последователното инхибирање на развојот на терциерен фоликул, оваријалната синтеза на тестостерон и на андростенедион е намалена. Сите орални контрацептиви ја зголемуваат концентрацијата на глобулинот што се врзува за половите хормони (SHBG), а со тоа се намалува и циркулирачкиот слободен тестостерон. Дејствуваат и на намалување на синтезата на андрогени од надбубрежната жлезда, пред сѐ на концентрацијата на дихидроепиандростерон сулфат (DHEA-S). Различните формулации на орални контрацептиви имаат различни ефекти на оваријалната синтеза на андрогени и на нивото на SHBG. Сепак, сите тие подеднакво го намалуваат нивото на слободниот биорасположлив тестостерон (за околу 50 %). Подобрување на хиперандрогените симптоми има кај 60 – 100 % од пациентките, со напомена дека е потребна континуирана примена на оралните контрацептиви најмалку 6 до 12 месеци за ефектите од терапијата да се видливи. Враќањето на регуларни менструални циклуси превенира хиперплазија на ендометриумот на матката, а со тоа и го намалува ризикот од развој на карцином на ендометриумот подоцна во текот на животот кај пациентките со PCOS.

 

Заклучок

Хормонската заменска терапија кај жените со хипогонадизам има за примарна цел да го иницира развојот, како и да ги одржи секундарните полови карактеристики и да одржува нормална сексуална функција. Покачувањето и оптимизирањето на нивоата на естроген и на прогестерон кај пациентките со хипогонадизам помагаат и за зачувување на коскената минерална густина.

 

Терапија со естрогено-прогестеронски препарати (орални контрацептиви) се користи за подобрување на менструалните абнормалности, акните и на останатите знаци на хиперандрогенизам кај пациентки со полицистичен оваријален синдром. Дроспиренонот, како прогестеронска компонента, дејствува и како антиандроген, па комбинациите на етинил естрадиол и дроспиренон може да дадат дополнително намалување на хиперандрогенемијата.

 

Изборот на специфичен орален контрацептив како заменска терапија секако дека треба да биде индивидуализиран во зависност од возраста и од потребите на пациентката, како и во зависност од присутните коморбидитети.

Литература

1.      „Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome“. Fertil Steril 81 (1), 2004, 19–25.

2.      Slowey M.J. „Polycystic ovary syndrome: new perspective on an old problem“. South Med J 94 (2), 2001, 190–196.

3.      Franks S. „Polycystic Ovary Syndrome“. N Engl J Med 333 (13), 1995, 853–861.

4.      Dunaif A., Thomas A. „Current concepts in the polycystic ovary syndrome“. Annu Rev Med 52, 2001, 401–419.

5.      Крстевска Б. Хипоталамо-хипофизна-адренална и оваријална оска кај хирзутизам. Универзитет „Св. Кирил и Методиј“, 1997.

6.      Norman R.J., Dewailly D., Legro R.S., Hickey T.E. „Polycystic ovary syndrome“. Lancet (London, England) 370 (9588), 2007, 685–697.

7.       Dumesic D.A., Oberfield S.E., Stener-Victorin E., Marshall J.C., Laven J.S., Legro R.S. „Scientific Statement on the Diagnostic Criteria, Epidemiology, Pathophysiology, and Molecular Genetics of Polycystic Ovary Syndrome“. Endocr Rev 36 (5), 2015, 487–525.

Доц д-р Саша Јовановска Мишевска

ЈЗУ Универзитетска клиника за ендокринологија, дијабетес и метаболички нарушувања, Скопје