test

Алцхајмерова болест – тивок крадец на спомените

...Алцхајмеровата болест е тивок крадец на спомените... единствената која полека го одзема сето она што сте го научиле во животот, сите спомени, сето знаење и умеење... а невронауката сѐ уште поставува прашања и бара одговори... 

 

Алцхајмеровата болест (АБ) е хронично, напредно, иреверзибилно невродегенеративно заболување, за кое ниту невронауката на 21 век сѐ уште нема еднозначно објаснување зошто и како настанува, ниту, пак, постои лек кој би ја излекувал оваа епидемија на новото време. Нејзиниот напредок води до незапирливо изумирање на нервните клетки, постепено губење на сите когнитивни способности, губење на активностите од секојдневното живеење и до неизбежна смрт. 

 

Alzheimer и Augusta D. 

 

 Кога во далечната 1906 година Alois Alzheimer го презентирал и го опишал првиот случај на пациентка со, како што е денес по него наречена, Алцхајмерова болест, веројатно и не можел да претпостави дека случајот на Augusta Deter е само првиот во низата и дека тоа што тогаш се сметало за ретка болест ќе стане епидемија на 21 век.  

Слика 1. Alois Alzheimer (1864 – 1915) 

Augusta Deter е името на 51-годишната пациентка со која Alois Alzheimer за првпат се сретнал на 26 ноември 1901 година во азилната болница во Франкфурт, Германија, а симптомите што ги опишал во своите белешки претставуваат прва невропсихолошка карактеризација на АБ. Првите симптоми кај Augusta Deter се јавиле околу 8 месеци пред хоспитализацијата, а состојбата имала тенденција на прогресивно влошување. Имала тешкотии со помнењето, како и со извршувањето на секојдневните активности во домот, но и тешкотии при приготвувањето јадење. Често се случувало да се изгуби во позната средина, а развила и страв кон лицата кои претходно добро ги познавала. Се јавило чувство на љубомора, насочено кон сопругот, а повремено замислувала дека некој сака да ја убие и гласно врескала. Наведените симптоми, како што ги забележал Alois Alzheimer, со денешни термини би се опишале како агитираност, агресивност, параноидност и халуцинации, а сите заедно креираат т.н. бихејвиорални и психолошки симптоми кај деменција (БПСД), кои се јавуваат во напреднатите стадиуми на АД. 

Извадок од белешките на Alois Alzheimer 

 „Нејзината меморија е сериозно нарушена. Кога и се покажуваат предмети, точно ги именува, но речиси веднаш заборава сѐ. Кога чита текст, прескокнува од ред во ред, чита со спелување на секој збор одделно или, пак, зборовите го губат значењето поради начинот на кој ги изговара. Кога пишува, повторува поединечни слогови повеќепати, пропушта други и набргу престанува. Кога зборува, користи конфабулации и парафрази, како на пример „истурач на млеко“ за „чаша“... Понекогаш е очигледно дека не може да продолжи понатаму... Јасно е дека не разбира некои прашања. Не се сеќава за што се користат некои предмети.“  

Alzheimer бил фасциниран од Augusta Deter. Никогаш претходно немал сретнато пациент со слична клиничка слика. За да научи повеќе за својата пациентка, детално ги запишувал клиничките интервјуа и ги анализирал нејзините одговори. Ќе остане запаметена реченицата која ја повторувала Augusta Deter, а која, веројатно, најдобро опишува што се случува со пациентите со Алцхајмерова болест: 

„Јас, како да кажам, се изгубив себеси.“  

Слика 2. Augusta Deter 

Аugusta Deter починала на 8 април 1906 година, шест недели пред својот 56. роденден. По смртта нејзиниот мозок бил испратен во лабораторијата на Alzheimer за патолошка егзаминација. Тоа му дало можност на Alzheimer да ги открие патоанатомските и хистолошките промени во мозокот, одговорни за клиничката слика, која претходно детално ја проучил. Макроскопски, мозокот покажувал глобална атрофија. Заедно со уште двајца италијански лекари, Gaetano Perusini и Francesco Bonfiglio, Alzheimer ги анализирал хистолошките препарати, користејќи ја тогаш новата техника на боење со сребро, а впечатливо било големото губење клетки низ мозочното ткиво.  

Слика 3. Илустрација направена од Alois Alzheimer, која ги прикажува амилоидните плаки и неврофибриларните вретена 

Слика 4. Неврофибриларни вретена, илустрација на Alzheimer, објавена во неговиот труд од 1911 година 

Во дел од зачуваните неврони тие забележале исталожени фибрили (нишки), кои силно се пребојувале, а низ сиот мозочен кортекс имало исталожување на непозната супстанција во вид на плаки. Според овој опис, мозокот на Augusta Deter ги имал главните хистопатолошки белези на АБ: губење неврони, кумулирање неврофибриларни вретена (НФВ) и амилоидни плаки (слика 3 и слика 4). 

Самиот Alois Alzheimer никогаш не тврдел дека ја открил Алцхајмеровата болест, но неговиот ментор Emil Kraepelin со право го наградил за неговите заслуги, користејќи го овој термин при описот на болеста во својата книга „Прирачник за психијатрија“ од 1910 година. Тој ја вклучува новооткриената Алцхајмерова болест во спектарот на деменции.  

Денес знаеме дека Augista D. имала ретка форма на наследна АД, со ран почеток, поради мутација во генот PSEN1. 

И покрај деталниот опис, како на клиничката слика и на невропсихолошкиот профил така и на хистопатолошките белези на болеста, сѐ до 1980-тите години знаењето и интересот за Алцхајмеровата болест биле скромни, бидејќи таа се сметала за многу ретка болест. По 80-тите години на минатиот век, промената на перспективата од која се гледало на болеста, заедно со стареењето на општата популација поради продолжувањето на животниот век, придонесува за експлозија од научни сознанија, како во базичната наука така и во областа на транслациската медицина, кои понудија објаснувања за етиологијата на АБ и дадоа насоки за развој на терапевтските можности. 

 

 

Епидемија на Алцхајмерова болест 

Алцхајмеровата болест денес е препознаена како водечка причина за деменција, а со оглед на фактот дека главен ризик-фактор за нејзин развој е напредната возраст, преваленцијата на АБ драматично се зголемува со продолжувањето на животниот век и со стареењето на популацијата во светот. Според World Alzheimer Report 2018, бројот на заболени од деменција во 2018 година изнесувал 50 милиони луѓе, а се очекува тој да се триплира до 2050 година и да достигне 152 милиони луѓе болни од деменција. 

 

 Преваленцијата на АБ расте експоненцијално со возраста, па така збирниот резултат од голем број студии спроведени во Европа укажува на преваленција, стандардизирана според возраста, од 4,4 % меѓу населението постаро од 65 години, а на возраст од 85 години и повеќе преваленцијата достигнува од 20 до 40 %. Болеста е почеста кај женскиот пол.  

Според податоците од Заводот за статистика на РС Македонија, бројот на население постаро од 60 години во РСМ изнесува 400.000, a со пресметката направена според просечната преваленција од 4 %, би се добил очекуван број од околу 16.000 – 20.000 заболени од Алцхајмерова деменција во РСМ. Според податоците од Фондот за здравствено осигурување на РСМ, во текот на 2019 година на 5.338 пациенти им е препишан лекот Donepezil (ацетилхолинестеразен инхибитор), а, пак, според податоците добиени од електронскиот систем Мој термин, во истата 2019 година кај 11.267 лица е дијагностицирана Алцхајмерова деменција. Претворено во проценти, тоа би значело дека само 27 % од претпоставениот број пациенти со Алцхајмерова деменција во РСМ се третирани, а само половина од бројот на дијагностицирани, што е, секако, поразителен факт.  

 

Две форми на Алцхајмерова деменција 

 

Според возраста и според начинот на наследување, се разликуваат две форми на Алцхајмерова деменција – со ран и со доцен почеток. Само околу 5 % од сите случаи на Алцхајмерова деменција (АД) имаат почеток пред 65-годишна возраст (т.н. АД со ран почеток).  Дел од нив се со т.н. фамилијарна Алцхајмерова деменција (ф-АД), предизвикана поради мутација на еден од гените: amyloid precursor protein (APP), presenilin 1 (PSEN1) или presenilin 2 (PSEN2). Пациентите кај кои болеста започнува по 65-тата година од животот, или т.н. Алцхајмерова деменција со доцен почеток, најчесто немаат позитивна фамилијарна историја, па таа уште се нарекува и спорадична Алцхајмерова деменција (с-АД), а нејзе ѝ се препишуваат околу 95 % од сите случаи на АД. Кај спорадичната АД главeн генетски ризик-фактор е присуството на алел APOEe4, како и многу други модифицирачки ризик-фактори кои се основа за развој на превентивни стратегии. 

 

Лицето на Алцхајмеровата деменција – клиничка слика 

 

Најран симптом во развојот на Алцхајмеровата деменција е засегањето на краткотрајната меморија, односно тешкотиите со помнењето неодамнешни настани. Со постепен развој на болеста, спектарот на симптоми и на знаци се збогатува со појава на дезориентираност во просторот и во времето, а подоцна и со препознавање на лицата, промени во расположението и во однесувањето, отежнато пронаоѓање зборови, збунетост, продлабочување на недостигот на меморија и на способност за сфаќање, расудување, планирање и за донесување одлуки, а во напреднатиот стадиум на болеста отежнато голтање, движење и губење контрола на сфинктерите. Напредната детериорација во повеќето когнитивни домени води до нарушено изведување на активностите во секојдневното живеење, вклучително и нарушување на професионалното и социјално функционирање, како и кумулирање инвалидитет. Поместувањето на гледиштето од точка од која АД се препознава како ментална болест кон точка од која се препознава како инвалидитет отвора видик кој ја прикажува АД како болест не само на пациентот туку и на целото семејство и ја издигнува на ниво на јавно-здравствен проблем, кој допрва ќе ги ангажира невроните на сите учесници во креирањето на здравствените и на социјалните стратегии.  

На индивидуално ниво, Алцхајмеровата болест значително го скратува животниот век и е една од главните причини која води до намален квалитет на живот меѓу постарата популација, а со напредокот на болеста доведува и до инвалидитет и до институционализација. Средната стапка на преживување кај новодијагностицираните лица со Алцхајмерова деменција варира помеѓу 3 и 6 години.  

Алцхајмеровата деменција е болест на целото семејство, а негата и грижата за болниот траат 24 часа/7 дена во неделата со години и со сериозен дополнителен удар врз семејниот буџет. 

 

 

Зошто и како настанува Алцхајмеровата болест? 

 

Алцхајмеровата болест има комплексна и сѐ уште до крај неразјаснета етиопатогенеза. Дали и на која возраст ќе се јави зависи од сложената интеракција на генетските фактори, од факторите на средината и од модифицирачките ризик-фактори поврзани со стилот на живеење. Една од најдолго одржуваните хипотези е хипотезата на амилоидна каскада, но, веројатно, таа е само дел од големата слика, а сѐ повеќе се зборува за имунолошкиот систем, невроинфламацијата, па и за хипотезата на антимикробна заштита. 

Многу поедноставено, ако накусо се обидеме да ја прикажеме големата слика за она што се случува во мозокот на лице со Алцхајмерова болест, а подоцна и деменција, тоа би изгледало вака.  

Интеракцијата на генетските ризик-фактори со факторите од средината и со модифицирачките ризик-фактори, поврзани со животниот стил, резултира со зголемено производство (кај фамилијарната автозомно-доминантно-наследна АД) и/или со намалено отстранување на амилоидот β 42 (кај спорадичната АД), со негова олигомеризација, со исталожување и со формирање дифузни амилоидни плаки, а, од друга страна, и со интраневронална акумулација на хиперфосфорилиран тау во вид на неврофибриларни клопчиња. На патолошката каскада започната на овој начин се надоврзува инфламаторна реакција, претставена преку активација на астроцитите и на микроглија-клетките, кои ослободуваат проинфламаторни цитокини. Опишаните процеси, меѓусебе индуцирани и поддржувани, доведуваат до напредна невронална деструкција и до губење на синаптичката комуникација, до невротрансмитерски дефицит, до променета невронална јонска хомеостаза и до последователен оксидативен стрес, кои придонесуваат започнатата патолошка каскада да заврши со невронална апоптоза. 

Резултат од овој комплексен, маѓепсан круг на патолошки настани и процеси  

(невродегенерација поврзана со инфламаторна бура) на клеточно ниво се широко распространетата невронална дегенерација, клеточната смрт и синаптичката дисфункција, која резултира со трансмитерска нерамнотежа, а овој напреден, самоодржувачки процес клинички се манифестира со Алцхајмерова деменција.  

Разјаснувањето токму на оваа комплексна мрежа од етиопатогенетски фактори и механизми е предизвик за иднината, а од разрешувањето на ова равенство со многу непознати директно зависи и развојот на нови, идни, терапевтски стратегии. 

 

Алцхајмерова болест – континуум 

 

Сѐ до 2011 година, до кога беа користени дијагностичките критериуми на NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke  и  Alzheimer's Disease and Related Disorders Association) од 1984 година, користењето на терминот Алцхајмерова деменција беше изедначено со терминот Алцхајмерова болест. Со оглед на новите сознанија за патогенезата на АБ, беа донесени нови критериуми, според кои фазата на деменција е само една од развојните фази низ кои минува Алцхајмеровата болест и јасно се раздвоија овие два поима. Во мај 2011 година Националниот институт за стареење – National Institute on Aging (NIA) и Здружението за Алцхајмерова болест – Alzheimer's Association (AA) објавија нови дијагностички критериуми за Алцхајмеровата болест, т.н. критериуми NIA/AA. Тие произлегоа од резултатите добиени преку големиот број истражувања на полето на клиничко-патофизиолошката корелација, а коегзистираат со претходно дефинираните критериуми донесени од Интернационалната работна група (International Work Group-IGW) во 2007 и во 2010 година, со што се разви новиот концепт за Алцхајмеровата болест – континуум. Според препораките на NIA/AA и на IGW, Алцхајмеровата болест од клиничко-патолошки ентитет денес се разбира како клиничко-биолошки ентитет. Тоа значи дека се потребни докази за специфично засегање на психичките функции и процеси (специфичен профил на когнитивна дисфункција), но и присуство на биолошки доказ in vivo за патологија карактеристична за Алцхајмеровата болест, која се докажува со присуство на биомаркери во цереброспинален ликвор и/или со невроимиџинг-методи. 

Она што го понуди невронауката како новина која дава поинаква димензија во сфаќањето на Алцхајмеровата болест е увидот дека невропатолошкиот процес започнува и до 20 години пред да се јави клиничката манифестација на болеста. Токму ова сознание може да послужи како објаснување за терапевтскиот неуспех кај АД, но и како една нова светлина во вид на временски прозорец за идентификација на индивидуи под ризик за развој на АБ, за креирање превентивни стратегии и за започнување третман во најраните стадиуми на болеста, пред таа да го земе својот данок во вид на напредната невронална дегенерација. 

Болеста еволуира преку три стадиуми:  

    1. претклиничка АБ, која се карактеризира со мерливи промени на биомаркерите, но без присуство на симптоми;  

    2. благо когнитивно растројство (БКР или Mild Cognitive Impairment-MCI), карактеризирано со благи промени во мисловниот процес и во меморијата, но без засегање на активностите од секојдневното живеење, и  

    3. фаза на клинички манифестна деменција, која потоа минува од благ, преку умерен до тежок стадиум на болеста.  

   

Дијагностички протокол за деменции 

J Prev Alz Dis 2021;3(8):371-386, Published online June 9, 2021, modified  Novotni G. 

Третман на Алцхајмеровата деменција 

 

Aнтидементните лекови одобрени за симптоматски третман на Алцхајмеровата деменција го таргетираат невротрансмитерскиот систем, а според механизмот на дејство се делат на две групи, и тоа: ацетилхолинестеразни инхибитори, со главниот претставник Donepezil, и рецептор-антагонисти N-methyl D-aspartate NMDA – Memantine. Првиот лек е одобрен за третман во сите стадиуми на деменцијата, додека Memantine (Ymana) се воведува во умерениот и во тешкиот стадиум на деменцијата. Комплементарноста на овие препарати при комбиниран третман позитивно се одразува врз одржувањето на когнитивните капацитети, врз зачувувањето на самостојноста при извршувањето на активностите од секојдневното живеење, врз одложувањето и редуцирањето на бихејвиоралните и на психолошките симптоми кај деменцијата и врз одложеното сместување на лицата со деменција во дом за нега и грижа. Едноставно кажано, раниот и навремен третман на АД со антидементни лекови поволно влијае врз квалитетот на живот на лицата со деменција и го намалува товарот што го носат нивните негуватели. 

Од неодамна, по цели 18 години, FDA (Food and Drug Administration) одобри нов лек за третман на АД, Aducanumab, кој директно влијае врз подлежечкиот патолошки процес, преку отстранување на наталожениот амилоид во мозокот, но тој е предвидено да се дава во раниот стадиум на болеста, во стадиумот на благо когнитивно растројство или на блага деменција. 

Рана, прецизна и биомаркерски потврдена дијагноза на Алцхајмеровата болест повеќе не е само цел кон која се стремиме од академски аспект, туку е и неопходност за натамошен успешен третман на болеста. 

 

Референции: 

 

  • Yang, H. D., Kim, D. H., Lee, S. B., & Young, L. D. (2016). History of Alzheimer's Disease. Dementia and neurocognitive disorders, 15(4), 115–121. https://doi.org/10.12779/dnd.2016.15.4.115 

  • Bogousslavsky J, Boller F, Iwata M (eds): A History of Neuropsychology. Front Neurol Neurosci. Basel, Karger, 2019, vol 44, pp 118–126  

  • World Alzheimer Report 2018 - The state of the art of dementia research: New frontiers 

  • https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease 

  • Winblad B, Amouyel P, Andrieu S, Ballard C, Brayne C, Brodaty H, et al. Defeating Alzheimer's disease and other dementias: a priority for European science and society. Lancet Neurol. 2016;15(5):455-532.  

  • De-Paula VJ, Radanovic M, Diniz BS, Forlenza OV. Alzheimer's disease. Subcell Biochem. 2012;65:329-52. 

  • Bondi MW, Edmonds EC, Salmon DP. Alzheimer's Disease: Past, Present, and Future. J Int Neuropsychol Soc. 2017;23(9-10):818-31. 

  • Dahm R. Alzheimer's discovery. Curr Biol. 2006;16(21):R906-10.  

  • Qiu C, Kivipelto M, von Strauss E. Epidemiology of Alzheimer's disease: occurrence, determinants, and strategies toward intervention. Dialogues Clin Neurosci. 2009;11(2):111-28. 

  • Mayeux R, Stern Y. Epidemiology of Alzheimer disease. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2(8).(pii):cshperspect.a006239.  

  • Calsolaro V, Edison P. Neuroinflammation in Alzheimer's disease: Current evidence and future directions. Alzheimers Dement. 2016;12(6):719-32.  

  • Karran E, Mercken M, De Strooper B. The amyloid cascade hypothesis for Alzheimer's disease: an appraisal for the development of therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(9):698-712.  

  • Jack CR, Jr., Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, Haeberlein SB, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2018;14(4):535-62.  

  • Cummings JL, Dubois B, Molinuevo JL, Scheltens P. International Work Group criteria for the diagnosis of Alzheimer disease. Med Clin North Am. 2013;97(3):363-8.  

  • Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Dekosky ST, Barberger-Gateau P, Cummings J, et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria. Lancet Neurol. 2007;6(8):734-46.  

  • Croisile B, Auriacombe S, Etcharry-Bouyx F, Vercelletto M. [The new 2011 recommendations of the National Institute on Aging and the Alzheimer's Association on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease: Preclinal stages, mild cognitive impairment, and dementia]. Rev Neurol (Paris). 2012;168(6-7):471-82. 

  • J Prev Alz Dis 2021;3(8):371-386, Published online June 9, 2021 

  • Guo, J, Wang, Z, Liu, R, Huang, Y, Zhang, N, Zhang, R. Memantine, Donepezil, or Combination Therapy—What is the best therapy for Alzheimer’s Disease? A Network Meta-Analysis. Brain Behav. 2020; 10:e01831. https://doi.org/10.1002/brb3.1831 

  • Упатство за практикување на медицина заснована на докази при Алцхајмерова болест (Мин. здр. на РМ, 2013) 

  • Howard R, McShane R, Lindesay J et al. Nursing home placement in the Donepezil and Memantine in Moderate to Severe Alzheimer's Disease (DOMINO-AD) trial: secondary and post-hoc analyses. Lancet Neurol. 2015 Dec;14(12):1171-81.  

Доц. д-р Габриела Новотни

ЈЗУ Универзитетска клиника за неврологија , Скопје