test

Дијабетична дислипидемија 

Дијабетична дислипидемија

Дијабетесот е состојба која е поврзана со значително зголемен ризик од предвремена атеросклероза, особено од коронарна артериска болест (КАБ) и од периферна артериска болест. Се смета дека дијабетесот барем двојно го зголемува кардиоваскуларниот ризик, независно од останатите конвенционални ризик-фактори. Дури и кај луѓето без дијабетес, покачената гликемија на гладно и гликозилираниот хемоглобин, т.н. состојба на преддијабетес, се поврзани со ризик од кардиоваскуларни болести (КВБ). При дијабетес тип 2 зголемениот кардиоваскуларен ризик постои многу години пред почетокот на биохемиската хипергликемија. Во текот на овој период често се присутни дебелина и инсулинска резистенција, коишто заедно со хипертензијата и со дислипидемијата се карактеризираат како метаболички синдром или како кластер на симптоми и знаци коишто го зголемуваат кардиоваскуларниот ризик. Многу испитувања покажуваат дека оптималната терапија на сите ризик-фактори може да го намали релативниот ризик за КВБ до 3,0 за жени и до 2,0 за мажи.

Дислипидемијата постојано предизвикува терапевтски интерес и претставува предизвик поради фактот што е:

     •клучен менлив фактор за КВБ,

     • само 1/3 од пациентите со дислипидемија се адекватно лекувани до целните вредности (57 % го прекинуваат лекувањето по појава на несакан ефект, 1/3 го прекинуваат лекувањето по достигнување на целните вредности),

     • само 54 % од сите пациенти и 45 % од оние со потврдена КВ-појава ги постигнуваат целните вредности за LDL-холестеролот и

     • постои лошо долгорочно придржување или „комплијанса“ кон терапијата (до 40 % од пациентите примаат неадекватна терапија во текот на првата година).

   Дислипидемијата кај пациентите со дијабетес се смета за секундарна хиперлипидемија и претставува интегрален дел од клиничката слика, особено кај оние со нерегулиран дијабетес. Таа се јавува кај 30 – 60 % од сите луѓе со дијабетес, а кај оние кои се со дебелина и со неконтролиран дијабетес тип 1 или тип 2 е почеста. Пациентите со дијабетес тип 1 и со добра метаболичка контрола имаат сличен липиден профил како општата популација. Кај луѓето со дијабетес доминира хипертриглицеридемија и низок HDL-холестерол. Бидејќи дислипидемијата се јавува заедно со дијабетесот и со хипертензијата, коишто се етаблирани КВ-фактори на ризик, таа уште повеќе го потенцира КВ-ризикот.

  Дијабетичната дислипидемија се карактеризира со зголемено ниво на триглицериди, низок HDL-холестерол, покачен LDL-холестерол и со предоминација на мали и густи LDL-честички. Овие промени во липидниот статус се главната врска меѓу дијабетесот и зголемениот кардиоваскуларен ризик на луѓето со дијабетес. Патофизиолошките механизми се само делумно разбрани. Промените на инсулинската сензитивност, зголемената концентрација на слободни масни киселини и инфламацијата од умерен степен имаат важна улога и резултираат со хиперпродукција и со намален катаболизам на липопротеините од цревно и од хепатално потекло богати со триглицериди.

  Зголеменото ниво на малите и густи LDL-молекули и на аполипопротеинот-В (ApoB) кај многу пациенти со дијабетес претставува голем атероген потенцијал. Пропорцијата на гликозилираниот ApoB е двојно зголемена дури и кај пациентите со добро контролиран дијабетес, а гликолизираниот LDL може да биде подложен на оксидација и сам по себе претставува атерогена модификација која значително го зголемува КВ-ризикот.

  Од суштинско значење е да се поправи вообичаената заблуда дека концентрацијата на триглицериди е слаб показател на КВ-ризик. Постои силна врска меѓу триглицеридите и КАБ и кај дијабетес тип 1 и кај тип 2. Зголемените серумски триглицериди го најавуваат развојот на дијабетес мелитус тип 2, особено кога се поврзани со други карактеристики на метаболичкиот синдром, а откако ќе се развие дијабетесот, тие и понатаму го предвидуваат ризикот за КАБ, често независно од другите фактори на ризик. Триглицеридите се правопропорционално поврзани со нивото на холестерол, дебелината, нарушената гликозна толеранција, пушењето цигари и со хиперурикемијата и се во обратнопропорционална корелација со HDL-холестеролот. Поради тоа, LDL-холестеролот кај луѓето со дијабетес не е единствениот маркер којшто укажува на зголемен КВ-ризик. Кај оваа популација не може да се потценува атерогениот придонес на честичките богати со триглицериди, така што не-HDL-холестеролот (non-HDL cholesterol) е подобра мерка за атерогеност. Воведувањето не-HDL-холестерол ја намалува потребата пошироко да се воведат ApoB-мерења за успешно лекување на пациентите.

  Во 2019 година донесени се новите Евроспки препораки за терапија на дислипидемијата кај општата популација, но и кај пациентите со дијабетес. Во овие препораки има неколку новини во однос на претходните. Некои од овие новини се воведување групи пациенти со екстремно висок КВ-ризик, пониски целни вредности за LDL-холестеролот, повисоко место на индикации за класата на езетимиб и на инхибиторите на PCSK9, употреба на збирот на калциум (calcium score) и на каротидно/феморалните плаки во репроценка на ризикот, како и улогата на аполипопротеинот-A во проценката на КВ-ризикот и на дислипидемијата. Исто така, новина се препораките за лекување специфични популации со нови целни вредности на LDL-холестеролот за возрасни, за пациенти со дијабетес, акутен коронарен синдром и со срцева слабост.

  Како прв чекор во терапијата на дислипидемијата е проценка или одредување на КВ-ризикот на пациентот. Кај пациентите со дијабетес тип 2 не е потребна посебна проценка бидејќи самата состојба на дијабетес со оштетен барем еден целен орган ги поставува пациентите во состојба на многу висок ризик, а со дијабетес тип 2 без оштетен целен орган – во состојба на висок ризик. Пациентите со дијабетес тип 1 и со присутна микроалбуминурија, исто така, се проценуваат како состојба со многу висок КВ-ризик.

Табела 1. Проценка на вкупниот кардиоваскуларен ризик

Екстремно висок ризикМногу висок ризикВисок ризикУмерен ризикНизок ризик
Пациенти со повторувани КВ-појави на терапија со статини Пациенти со претходни КВ-појави и со мноштво ризик-факториЕтаблирана КАБ, удар или ПАБ Дијабетес тип 2 со ризик-фактори, оштетен целен орган/ дијабетес тип 1 со микроалбуминурија Тешка ХББ со (GFR) < 30 mL/min/1,73 Збир на ризик ≥ 10 %Фамилијарна дислипидемија и тешка хипертензија Дијабетес тип 2 без оштетени целни органи Умерена и тешка ХББ (GFR) 30 – 60 mL/min/1,73 Збир на ризик 5 – 10 %10-годишен збир на ризик 1 – 5 %10-годишен збир на ризик < 1 %

Како резултат на ваквата проценка на КВ-ризикот, поставени се нови, пониски целни вредности на LDL-холестеролот за терапија на дислипидемијата кај пациентите со дијабетес.

Табела 2. Терапевтски цели во лекувањето дислипидемија

Вкупен КВ-ризикLDLНе-HDLКласа на доказНиво на доказHDLTG
Екстремно висок ризик< 1,0 mmol/l или > 50 % намалување на LDLIIbBf > 1,2 mmol/l m > 1,0 mmol/l< 1,7 mmol/l
Многу висок ризик< 1,4 mmol/l или > 50 % намалување на LDL< 1,8 mmol/lIAf > 1,2 mmol/l m > 1,0 mmol/l< 1,7 mmol/l
Висок ризик (SCORE > 5 – 10 %)Висок ризик (SCORE > 5 – 10 %)< 2,2 mmol/lIA
Умерен ризик (SCORE 1 – 5 %)< 2,6 mmol/l< 2,6 mmol/lIIaAf > 1,2 mmol/l m > 1,0 mmol/l< 1,7 mmol/l
Низок ризик (SCORE < 1 %)< 3,0 mmol/l< 3,4 mmo/lIIbA

  Терапијата на дијабетичната дислипидемија може да се подели на нефармаколошка и фармаколошка. Нефармаколошката терапија вклучува медицинска нутритивна терапија, загуба на телесна тежина и физичка активност. Во однос на исхраната, пациентите со дијабетес треба да го зголемат внесувањето станоли/стероли (супстанции коишто во мали количини се содржат во житата, зеленчукот, овошјето, мешунките, јаткастите плодови и во семињата), н-3 масни киселини и да го намалат внесувањето заситени масни киселини и трансмасни киселини. Јаткастите плодови, кикиритките и житата се добар извор на незаситени масти, го намалуваат холестеролот, крвниот притисок и ризикот од КВБ кај луѓето со дијабетес. Препораките од Американската асоцијација за дијабетес се базираат на препорака за соодветни начини на исхрана, како медитеранска исхрана и DASH-исхрана (диететски пристап за стоп на хипертензијата).

  Околу 5 % намалување на телесната тежина е поврзано со подобрување на липидниот профил, инсулинската резистенција и на гликемиската контрола. Загубата на телесната тежина го намалува нивото на триглицериди, го покачува нивото на HDL-холестеролот и може да го подобри крвниот притисок. Потврдено е дека загубата на телесната тежина и долгорочното одржување на постигнатата тежина не го подобрува значително КВ-ризикот, со што се потенцира потребата за фармаколошка терапија заедно со промените во стилот на животот.

Како примарна цел во терапијата на дислипидемијата е LDL-холестеролот, а како секундарна цел, откако ќе се постигне целниот LDL, е не-HDL-холестеролот и ApoB. За терапија на покаченото ниво на LDL-холестерол како прва линија на терапија се статините, со цел да се намали нивото на LDL-холестеролот во зависност од проценката на ризикот или барем 50 % од почетната вредност. Ако не се постигне целната вредност се додава езетимиб, а кај пациентите со многу висок ризик ако со оваа комбинација не се постигнат целните вредности на LDL-холестеролот, се препорачуваат инхибитори на PCSK9.

  Кај пациентите со дијабетес тип 2 и со многу висок ризик се препорачува намалување на LDL-холестеролот < од 1,4 mmol/l или најмалку 50 % од почетната вредност, а кај оние со висок ризик намалување на LDL-холестеролот < од 1,8 mmol/l или најмалку 50 % од почетната вредност. Кај пациентите со дијабетес тип 1 кои имаат висок или многу висок ризик, исто така, се препорачува терапија со статини. Секогаш се препорачува интензивирање на терапијата со статини, што значи умерено високи или високи дози статини. Од статините се претпочитаат аторвастатин во доза од 40 до 80 mg и росувастатин во доза од 20 до 40 mg. Росувастатинот, како најмоќен статин, уште со мала доза од 10 mg значително го намалува нивото на LDL-холестеролот. Ако со овие дози не се постигне целната вредност на LDL-холестеролот, се советува комбинирана терапија со езетимиб. Терапија со статини не се препорачува кај пременопаузални жени со дијабетес коишто планираат бременост или коишто не користат соодветна контрацепција. За терапија со статини треба да се размислува и кај пациенти со дијабетес тип 1 и тип 2 ≤ 30 години со докази за оштетен целен орган и/или со ниво на LDL-холестеролот > 2,5 mmol/l.



Слика 1. Ефектот на росувастатин во споредба со останатите статини во намалувањето на LDL-холестеролот

  Кај пациентите со дијабетес, поради останатиот КВ-ризик предизвикан од хипертриглицеридемијата и од ниското ниво на HDL-холестеролот, предложени се посебни препораки за терапија на оваа специфична дијабетична дислипидемија. Терапијата со статини останува терапија од прва линија и кај овие пациенти, но кога и покрај оптималната терапија со статини нивото на триглицеридите останува покачено 1,5 – 5,6 mmol/l, се препорачува терапија со икозапент етил (icosapent ethyl) 2 x 2 g на ден. Кај пациентите со дијабетес и со хипертриглицеридемија, препорачана е терапија со фибрати и на следната табела дадени се најновите препораки за вклучување фенофибрат во терапијата.

Табела 3. Препораки за терапија со фенофибрат на хипертриглицеридемијата кај пациентите со дијабетес

ПрепоракиКласа на доказСтепен на доказ
За примарна заштита на пациенти со дијабетес коишто се со целна вредност на LDL-холестеролот, со ниво на триглицериди > 2,3 mmol/l, се препорачува фенофибрат во комбинација со статин.IIbB
Кај пациенти со висок ризик коишто се со целна вредност на LDL-холестеролот, со ниво на триглицериди > 2,3 mmol/l, се препорачува фенофибрат во комбинација со статин.IIbC

Фенофибратот

е лек којшто го намалува нивото на VLDL и на тој начин го намалува нивото на триглицеридите за 40 – 55 %, го зголемува нивото на HDL-холестеролот за 10 – 25 % и го намалува нивото на LDL-холестеролот за 20 – 35 %. Тој има плеотропни својства, ги намалува екстраваскуларните депозити на холестерол, го намалува покаченото ниво на фибриногенот и го намалува CRP. Исто така, го намалува нивото на мочната киселина за 25 % и покажува антиагрегатен ефект кај животните. Поради тоа, фенофибратот, покрај докажаниот ефект кај дијабетична дислипидемија, се смета за лек од прва линија за примарна хипертриглицеридемија кај луѓе со ниво на триглицеридите > 5 mmol/l.

Грижата за луѓето со дијабетес тип 2 бара индивидуализиран пристап кон пациентот со индивидуализирани цели на терапијата и режими на препишаните лекови. Фокусирањето на индивидуалните карактеристики, потреби и одговори на терапијата на пациентите може да ги подобри клиничките резултати и исходот од болеста. Изборот на лекови може да биде воден од механизмите на дејствување, предностите, недостатоците и трошоците на достапните опции. Исто така, треба да се земат предвид однесувањето и психолошките варијабили на пациентите, личните желби и социо-економскиот статус. Во однос на терапијата на дислипидемијата кај пациентите со дијабетес, менувањето на стилот на живот и контролата на гликозата може да го подобрат липидниот профил, но терапијата со статини претставува најголема придобивка во однос на намалувањето на кардиоваскуларниот ризик. Поради тоа последните години е изменет пристапот кон дијабетесот, се смета дека дијабетесот не е состојба која предизвикува кардиоваскуларен ризик, туку дека претставува состојба со највисок кардиоваскуларен ризик.

Литература

1. Durrington P.N. „Hyperlipidaemia: diagnosis and management“. London: Hodder Arnold, 2007. 

2. Laing S.P., Swerdlow A.J., Slater S.D. et al. „Mortality from heart disease in a cohort of 23,000 patients with insulin-treated diabetes“. Diabetologia 46, 2003, 760–765.

3. Emerging Risk Factors Collaboration. Sarwar N., Gao P. et al. „Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies“. Lancet 375, 2010, 2215–2222.

4. Emerging Risk Factors Collaboration. Seshasai S.R., Kaptoge S. et al. „Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death“. N Engl J Med. 364, 2011, 829–841.

5. Selvin E., Steffes M.W., Zhu H. et al. „Glycated hemoglobin, diabetes, and cardiovascular risk in nondiabetic adults“. N Engl J Med. 362, 2010, 800–811.

6. Livingstone S.J., Looker H.C., Hothersall E.J. et al. „Risk of cardiovascular disease and total mortality in adults with type 1 diabetes: Scottish registry linkage study“. PLoS Med. 9, 2012, e1001321.

7. Haffner S.M., Stern M.P., Hazuda H.P., Mitchell B.D., Patterson J.K. „Cardiovascular risk factors in confirmed prediabetic individuals. Does the clock for coronary heart disease start ticking before the onset of clinical diabetes?“ JAMA 263, 1990, 2893–2898.

8. Kausik K. Ray, Bart Molemans, W. Marieke Schoonen et all. „EU-Wide Cross-Sectional Observational Study of Lipid-Modifying Therapy Use in Secondary and Primary Care: the DA VINCI study“. European Journal of Preventive Cardiology, Aug 2020.

  1. K.Feingold and all. "Endotext, The Role of Lipids and Lipoproteins in Atherosclerosis". January 3, 2019.

10. Schofield J.D. and all. „Diabetes dyslipidemia“. Diabetes Ther. 7 (2), 2016 Jun, 203–19.

11.  Emerging Risk Factors Collaboration. Di Angelantonio E., Sarwar N. et al. „Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease“. JAMA 3022009, 1993–2000.

12. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce

cardiovascular risk (European Heart Journal 2019; doi: 10.1093/eurheartj/ehz455).

13. American Diabetes Association. „15. Diabetes Care in the Hospital: Standards of Medical Care in Diabetes-2019“. Diabetes Care 42, 2019, S173–S181.

14. T. Milenkovic, N. Bozhinovska, Dj. Macut, J. Bjekic-Macut, D. Rahelic, Z. Velija Asimi and A. Burekovic. „Mediterranean Diet and Type 2 Diabetes Mellitus: A Perpetual Inspiration for the Scientific World. A Review“. Nutrients 2021, 13, 1307.

15. Jialal I., Vikram N. „Nutrition therapy for diabetes: Implications for decreasing cardiovascular complications“. J Diabetes Complications 31, 2017, 1477–1480.

16. Adapted from Jones P.H. et al. Am J Cardiol 92, 2003, 152–160.

17. Peter H. Jones et all. „STELLAR Study“. Am J Cardiol 92, 2003, 152–60.

Проф. Д-р. Татјана Миленковиќ

ЈЗУ Универзитетска клиника за ендокринологија, дијабетес и метаболички нарушувања, Скопје