test

„Глауком и невропротекција – дали има искра на крајот на тунелот?“

ИЗВАДОК 

Глаукомот претставува заболување со мултифакторска етиологија и со сѐ уште нецелосно дефинирана комплексна патофизиологија, кое често доведува до настанување глаукомна оптичка невропатија, која може да предизвика иреверзибилно губење на видот и слепило. 

Глаукомот е една од водечките причини за слепило, особено кај повозрасната популација, над 60-годишна возраст. Епидемиолошките податоци покажуваат дека се заболени над 80 милиони луѓе во светот, со проценка дека овој број ќе нарасне до 112 милиони до 2040 година. Многу често дијагнозата е задоцнета, а започнувањето со третман одолговлекувано поради асимптоматскиот тек на болеста, особено кај најзастапената форма на примарен глауком со отворен агол.  

Глаукомот претставува хронично заболување, кое, доколку не се дијагностицира навреме и доколку не се започне соодветен терапевтски третман, завршува со трајно оштетување на очниот нерв и со значително намалување на видот, а неретко и со слепило. 

Новите сознанија за процесите и за механизмите вклучени во патогенезата на глаукомот во основа го дефинираат глаукомот како комплексно невродегенеративно заболување, кое има заеднички патофизиолошки основи со невродегенеративните заболувања, како што се Алцхајмеровата и Паркинсоновата болест.  

Примената на невропротекција со молекулата на Citicoline започнува во неврологијата многу порано отколку во офталмологијата. 

Досегашните испитувања на Citicoline во офталмологијата ги потврдуваат  неговите позитивни ефекти кај примарниот глауком со отворен агол, кај дијабетичната ретинопатија (блага форма) и кај неартеритичната форма на предната исхемична оптикопатија. 

Во моментов цитиколинот е достапен во три вида фармаколошки формулации: 

    • капки за очи (во Северна Македонија со додаток на вит. Б12 и на хијалуронска киселина – цитикол Б); 

    • интрамускулни инјекции;  

    • раствор за перорална употреба (вијали) од 10 ml – цитикол вијали 

Капките за очи и растворот за перорална употреба се достапни за пациентите во Северна Македонија. 

Случајните мултицентрични клинички студии ги потврдуваат позитивните ефекти и препорачуваат употреба на Citicoline при третман на глаукомот како комплементарна адјувантна терапија.  

Вовед 

Глаукомот претставува заболување со мултифакторска етиологија и со сѐ уште нецелосно дефинирана комплексна патофизиологија, кое често доведува до настанување глаукомна оптичка невропатија, која може да предизвика иреверзибилно губење на видот и слепило. 

Глаукомот е една од водечките причини за слепило, особено кај повозрасната популација, над 60-годишна возраст. Епидемиолошките податоци покажуваат дека се заболени над 80 милиони луѓе во светот, со проценка дека овој број ќе нарасне до 112 милиони до 2040 година. Многу често дијагнозата е задоцнета, а започнувањето со третман одолговлекувано поради асимптоматскиот тек на болеста, особено кај најзастапената форма на примарен глауком со отворен агол.1,2  

Глаукомот претставува хронично заболување, кое, доколку не се дијагностицира навреме и доколку не се започне со соодветен терапевтски третман, завршува со трајно оштетување на очниот нерв и со значително намалување на видот, неретко и со слепило. 

Новите сознанија за процесите и за механизмите вклучени во патогенезата на глаукомот во основа го дефинираат глаукомот како комплексно невродегенеративно заболување, кое има заеднички патофизиолошки основи со невродегенеративните заболувања, како на пример Алцхајмеровата и Паркинсоновата болест.1,3, 

Главни карактеристики, класификација и терапевтски третман на глаукомот 

Во однос на основната поделба, односно на класификацијата на глаукомот, се разликуваат следниве форми на болеста. 

√ Примарен глауком, кој се манифестира како: 

    • глауком со отворен агол, кој, во зависност од вредноста на интраокуларниот притисок (ИОП), се развива со клиничка слика на т.н. глауком со висок, односно глауком со нормален (низок) очен притисок; 

  • глауком со затворен агол, поделен на: 

    • акутен ангуларен глауком; 

    • хроничен ангуларен глауком. 

√ Вроден глауком (конгенитален, инфантилен и јувенилен) 

√ Група од секундарни глаукоми (предизвикани од окуларни или од други заболувања)4 

Патофизиолошките механизми на настанување на глаукомот до денес не се целосно определени, иако се апострофираат неколку хипотези и поголем број ризични фактори поврзани со развојот на глауком. 

Низ годините наназад теориите за настанувањето на глаукомот ги вклучуваат веќе надминатите механичка и исхемична (васкуларна) теорија, како и современите ексцитотоксична и генетска теорија. 

Денес е доминантен ставот дека ексцитотоксичната теорија, која е поврзана со зголемените концентрации на глутамат, упатува на смрт на ретиналните ганглиски клетки, преку процесот на апоптоза, односно генетски програмирана клеточна смрт или т.н. клеточно самоубиство. 

Убедливо најчеста и најзастапена форма е примарниот глауком со отворен агол (glaucoma chronicum simplex), кој е застапен кај повеќе од 90 % од случаите со глауком. Класичната, конвенционална дефиниција во минатото подразбираше дијагноза на глауком доколку се присутни барем два од следните три параметри: покачен интраокуларен притисок (нормални вредности од 10 до 22 mmHg), оштетување на главата на очниот нерв (papilla n.optici) поради развој на карактеристично централно вдлабнување (т.н. екскавација на очниот нерв) и појава на оштетување на периферниот вид, што се регистрира преку испади во видното поле. 

Меѓутоа, дефинитивното потврдување на глаукомот со нормален или со низок притисок (glaucoma sine tensio) значително ја модификува дефиницијата за глаукомот, при што денес покачениот интраокуларен притисок не се смета како причина, туку како единствен ризичен фактор за глауком, врз кој може да се дејствува со терапевтски средства.4 

Другите ризични фактори поврзани со глаукомот вклучуваат локални и системски ризични фактори, како на пример: промени на крвните садови, хипертензија, миопија, централна корнеална дебелина, дијабетес, семејна предиспозиција и напредната возраст. 

Раната детекција и третманот на глаукомот се исклучително важни заради навремено започнување со соодветен терапевтски третман. Глаукомот претставува хронична болест, која речиси секогаш има билатерална, меѓутоа асиметрична застапеност. Многу често почетокот на болеста е незабележлив поради сиромашната субјективна симптоматологија и поради постепеното намалување на видната острина, што е особено типично за примарниот глауком со отворен агол.

Од тие причини, неопходно е темелно спроведување на сите расположливи дијагностички постапки, заради диференцирање на типот на глаукомот, што го одредува и соодветниот терапевтски пристап. 

Покрај задолжителниот целосен клинички преглед, кој вклучува преглед на биомикроскоп и квалитативна проценка на состојбата на очното дно и на papilla n.optici (PNO), неопходно е да се направат и следните дијагностички испитувања:  

    • мерење на интраокуларниот притисок преку тонометрија (апланациска, воздушна или импресиска); 

    • испитување на широчината на иридокорнеалниот агол преку гониоскопија, која е од суштинска важност поради тоа што ги дефинира видот на глаукомот и соодветниот терапевтски пристап; 

    • мерење на дебелината на рожницата во нејзиниот централен дел (пахиметрија) поради нејзиното влијание врз вредностите на ИОП; 

    • испитување на широчината на видното поле (периметрија) заради утврдување на испадите во видното поле, т.н. скотоми; 

    • методата на оптичка кохерентна томографија (Optical Coherence Tomography – OЦТ), која припаѓа во групата на т.н. замислени методи на испитување. 

Оваа неинвазивна и софистицирана технологија предизвика вистинска револуција во офталмологијата по нејзиното воведување во деведесеттите години на минатиот век, поради потенцијалот за рана детекција на истенчувањето на слојот на перипапиларните ретинални нервни влакна (Retinal Nerve Fiber Layer – RNFL). 

Потврдувањето на дијагнозата на глауком мора да биде направено преку целосно, односно комплементарно толкување на сите направени испитувања, особено во случаите на ран, т.н. предпериметриски глауком, кога сѐ уште не се присутни испадите во видното поле. За таа цел, неопходно е да се познаваат индикациите и информациите од добиените резултати, имајќи предвид дека периметријата ги детектира испадите во функцијата на нервот, а оптичката кохерентна томографија припаѓа во групата на методи кои ги откриваат структурните оштетувања на главата на очниот нерв. 

Посебно место денес имаат електрофизиолошките испитувања, како на пример визуелните евоцирани потенцијали (ВЕП) и патерн-електроретинограмот (пЕРГ). Тие не припаѓаат во стандардните методи на испитување кај глаукомот, меѓутоа во последната деценија се регистрира нивна апсолутна реафирмација. 

Неколку зборови и за терапевтскиот третман на глаукомот, кој, независно од доктринарниот пристап, треба да биде индивидуализиран за секој пациент, врз основа на типот на глаукомот, брзината на прогресијата, возраста и на очекувањата на пациентот, како и на неговиот квалитет на живот. 

Вообичаено, третманот започнува со локална медикаментозна терапија во форма на капки за очи од следните групи лекови: селективни и неселективни бетаблокатори, локални инхибитори на јаглена анхидраза и простагландински аналози. Последнава група лекови е препорачана како прва линија на третман кај ПГОА поради значајното намалување на ИОП, едноставното дозирање, удобноста на пациентите и поради релативно малиот број несакани ефекти. 

Ласерската терапија на глаукомот, која може да се изведува кај двата вида примарен глауком во форма на различни модалитети, денес претставува рутински терапевтски пристап. 

Хируршкиот третман на глаукомот најчесто подразбира фистулизирачка операција од типот на трабекулектомија, со интраоперативна апликација на антиметаболити, односно цитостатици, за да се спречи цикатризација на местото на фистулата и за да се овозможи подолготрајна функционалност на хируршкиот ефект. 

Денес е сѐ поприсутна и т.н. микроинцизиска хирургија, која вклучува употреба на различни дренажни импланти за елиминација на очната водичка, но тоа е тема за некоја друга дискусија. 

Невродегенерација при глауком – потенцијал за невропротекција? 

Европското здружение за глауком (European Glaucoma Society – EGS), како најрелевантна асоцијација која ги изготвува насоките во врска со сите аспекти на лекувањето на глаукомот, редовно ги обновува терапевтските водичи кои го диктираат доктринарниот пристап за справување со глаукомот. 

Во последното обновено издание на овој водич од октомври 2020 г. (EGS Terminology and Guidelines for  Glaucoma, 5th Edition, October 2020), терминот невропротекција се дефинира како „терапевтски пристап кој има цел директно да го спречи или да го намали степенот на оштетување на невроналните клетки“.4  

Во класична смисла, невропротекцијата претставува процес на презервација на невроналната структура и функција од штетни влијанија или од невродегенеративна болест.5

Денес е неспорен фактот дека доминантен и суштински патолошки супстрат кај глаукомот претставува губењето на ретиналните ганглиски клетки (Retinal Ganglion Cells-RGCs), кои во најголем број се локализирани во пределот на макулата, а чие изумирање настанува како ран феномен кај глаукомот. 

Во патогенезата на глаукомот доминантни се два вида процеси кои го одредуваат губењето на видот. Од една страна, напредното губење на RGCs и аксоналната дегенерација доведуваат до морфолошки промени, кои предизвикуваат функционално оштетување од различен степен, кое може да заврши со тешко губење на видот, дури и со слепило. 

Истражувачките докази денес убедливо сугерираат дека структурното оштетување на ниво на ПНО, кое се утврдува преку ОЦТ, му претходи на функционалното оштетување на нервот, евидентирано преку видното поле, односно преку периметријата.  

Резултатите на голем број научно-истражувачки студии ги идентификуваат следните најзначајни фактори и процеси кои се вклучени во губењето на RGCs:1,6,7 

    • оксидативен стрес 

    • нарушен аксонален транспорт 

    • невроинфламација 

    • ексцитотоксичност (глутамат) 

    • недостиг на невротрофични фактори 

    • губење на биоелектричната активност на RGCs 

    • активација на автоимуниот систем. 

Сите видови конвенционални и актуелни терапевтски модалитети досега беа насочени само кон намалување на вредностите на ИОП, што се покажа како инсуфициентна терапевтска опција од две причини: од една страна, дури и во услови на регулиран ИОП, кај некои пациенти продолжува и се продлабочува напредокот на болеста, а, од друга страна, кај пациентите со нормотензивен глауком е присутно страдање на очниот нерв, и покрај нормалниот ИОП. 

Во контекст на ова, поголем број автори сметаат дека идните научно-истражувачки студии треба да се фокусираат на идентификација и на тергетирање други фактори и процеси, независни од ИОП, кои се вклучени во патогенезата на глаукомот.

Притоа, посебен акцент треба да биде ставен врз процесите на невропротекција (одложување или спречување смрт на RGCs преку апоптоза) и на неврорегенерација, која треба да овозможи реставрација на невијабилните RGCs и на нивните аксони, заради зачувување на очната функција.1,6,8 

Концептот на невропротекција има 3 главни цели: 

    • запирање на напредокот на болеста; 

    • реставрирање и регенерација на невроналната функција; 

    • подобрување на квалитетот на живот на пациентите. 

Поаѓајќи од хипотезата дека окото претставува дел од ЦНС, Шумер во 1994 г. за првпат го иницира постулатот за глаукомот како мозочно невродегенеративно заболување. 

Оваа парадигма за глаукомот како невролошко заболување, поврзана со растечкиот број докази за инсуфициентноста на хипотензивната терапија како единствена опција, сугерира дека невропротекцијата може да игра значајна терапевтска улога, во форма на адјувантна, односно на алтернативна терапија1 

Без оглед на тоа кој е примарниот инсулт, крајниот патофизиолошки механизам, кој претставува тригер-фактор за губење на RGCs преку програмирана клеточна смрт, е процесот наречен апоптоза. За разлика од стратегијата базирана на ИОП-редукција, која го спречува губењето на RGCs преку намалување на примарниот инсулт (индиректна невропротекција), целта на невропротективните агенси е да влијаат врз биолошките карактеристики на невроните кои се директно вклучени во патогенетскиот механизам. Се смета дека степенот на преживување на RGCs е во директна корелација со рамнотежата меѓу сигналните и невротоксичните стимулуси. Апоптозата претставува последица на нарушувањето на оваа рамнотежа, со пренасочување во корист на невротоксичните стимулуси.

Значењето на електрофизиолошките испитувања кај глаукомот 

Во последната деценија во дијагностиката на глаукомот е присутна реафирмација на значењето на електрофизиолошките испитувања од типот на визуелни евоцирани потенцијали (ВЕП) и на патерн-електроретинограм (pERG). Причина за ова е нивниот потенцијал за објективна и за рана детекција на глаукомно оштетување, поради што се сметаат за корисно дополнување на функционалните испитувања. Уште повеќе, трудовите на Шуман/Пилунат утврдиле дека pERG има способност за антиципација на глаукомното оштетување еквивалентно на губењето на РНФЛ преку ОЦТ дури за 8 години порано од оваа метода. 

Во дијагнозата на глаукомот е многу корисен и фотопичниот невронски одговор, кој не зависи од рефракцијата, меѓутоа за негово изведување е неопходна мидријаза на зеницата, што претставува објективен недостиг. 

Главната предност на електрофизиолошките испитувања кај глаукомот се состои во нивниот капацитет за проценка на вистинското време за вклучување невропротективна терапија. Притоа, треба да се има предвид дека глаукомните испади во видното поле настануваат на две функционални нивоа: 

    • ретинално – рефлексија на биоелектричната активност на RGCs (pERG) 

    • постретинално – нарушување на ВЕП и продолжено ретинокортикално време. 

Во текот на развојот на глаукомот настанува дисфункција на RGCs поради губењето на нивната способност за авторегулација. Периодот на дисфункција се смета за еден вид терапевтски прозорец, во кој е најдобро да се вклучи невропротективна терапија. Меѓутоа, периодот на дисфункција не може да биде детектиран со стандардните офталмолошки методи (периметрија и ОЦТ), за разлика од pERG, со кој е можна оваа диференцијација.9,10  

CITICOLINE И ГЛАУКОМ 

Примената на невропротекција со молекулата на CITICOLINE започнува во неврологијата многу порано отколку во офталмологијата. 

Клиничките студии регистрирале позитивни ефекти на Citicoline кај Алцхајмеровата/Паркинсоновата болест, како и кај амиотрофичната латерална склероза. 

Досегашните испитувања на Citicoline во офталмологијата ги потврдуваат  неговите позитивни ефекти кај примарниот глауком со отворен агол, кај дијабетичната ретинопатија (блага форма) и кај неартеритичната форма на предна исхемична оптикопатија. 

Карактеристиките, механизмот на дејството и клиничките ефекти на Citicoline 

Цитиколин (цитидин-5-дифосфохолин или CDP-холин) претставува природен прекурсор на фосфатидил-холин (PDC), интегралниот дел од клеточните мембрани на ретиналните ганглиски клетки (RGC).  

Хемиски претставува мононуклеотид, кој содржи рибоза, цитозин, пирофосфат и холин. 

Ефектите на цитиколинот се должат на двете негови главни функции: 

    √ структурна функција – прекурсор на синтезата на мембранскиот невронски фосфолипид фосфатидил холин (PDC) – невропротективно дејство; 

    √ функционална улога – учество во синтезата на ретиналните невротрансмитери – невромодулаторно дејство. 

Главна карактеристика на цитиколинот е неговиот мултифакторски механизам на дејство, поврзан со фосфолипидната хомеостаза, при што тој дејствува позитивно врз нивото на фоторецептори, биполарни и на ретинални ганглиски клетки9.  

Цитиколинот е ендогена супстанција, која дејствува интермедијарно во синтезата на фосфатидилхолинот, преку активација на биосинтезата на структурните фосфолипиди во невронските мембрани9,10.  

Утврдено е дека промените во концентрацијата на цитиколинот се одговорни за модификација на синтезата на 80 % од фосфолипидите во ЦНС1. 

Cholin и cytidine влегуваат заедно во системската циркулација, ја поминуваат крвномозочната преграда и во ЦНС го создаваат citicoline, кој ја зголемува биосинтезата на фосфолипидите. Резултатите од клиничките студии покажале дека вистинско време за примена на невропротективната терапија е периодот помеѓу дисфункцијата и губењето на RGCs, што доведува до интензивирање на функцијата на ретиналните елементи (neuroenhancement).1,9 

Ефекти на цитиколинот: 

    - антиапоптотичен (редукција на глутаматната ексцитотоксичност); 

    - стабилизација на митохондриските мембрани; 

    - одржување енергетски метаболизам; 

    - одржување аксонален интегритет; 

    - поттикнување на биосинтезата на сфингомиелинот; 

    - антихипергликемиско дејство; 

    - зголемено ослободување невротрансмитери (dopamine).  

Првите студии што ги испитуваат клиничките придобивки од цитиколинот кај ПГОА датираат од 1989 год. (Pecori Giraldi)11, а потоа следува проспективната мултицентрична студија на Ottobelli и сор.12, која регистрира биорасположливост на оралниот раствор на цитиколинот од околу 98 %.13 

Од 2011 г. напорите на истражувачите се насочени кон изготвување раствор на цитиколинот во форма на капки за очи, со содржина од 2 % цитиколин во комбинација со хијалуронска киселина и/или со benzalconium chloride (BAK), а две последователни студии утврдиле високи концентрации на цитиколин и на негови метаболити во стаклестото тело.13 

Во моментов цитиколинот е достапен во три вида фармаколошки формулации: 

    • капки за очи (во Северна Македонија со додаток на вит. Б12 и на хијалуронска киселина – цитикол Б); 

    • интрамускулни инјекции;  

    • раствор за перорална употреба (вијали) од 10 ml – цитикол вијали. 

Капките за очи и растворот за перорална употреба се достапни за пациентите во Северна Македонија. 

Приказ на случај – подобрување на видното поле кај пациент со ПГОА по терапијата со капки за очи со цитикол Б 

Сл. А – видно поле пред цитикол Б Сл. Б – видно поле по цитикол Б 

Студијата на Parisi и сор. во 2008 г.10 докажала дека нема статистички значајна разлика во ефектите на цитиколинот врз подобрувањето на параметрите на ВЕП и пЕРГ меѓу интрамускулните инјекции и растворот за орална употреба, што упатува на заклучокот дека сите терапевтски форми на Citicoline даваат значително подобрување на VEP/PERG, без статистички значајна разлика!!! 10,14,15  

Покрај тоа, утврдено е дека препаратот има добар безбедносен профил, без значајни локални или системски несакани ефекти.14,15 

Во однос на употребата на цитиколинот кај одделните форми на глауком, не постојат клинички дефинирани критериуми. Меѓутоа, се смета дека клучни фактори за примена на терапијата се максимално регулиран ИОП и евидентиран напредок на глаукомот. Во однос на вториот фактор, сепак, постои непостојаност во ставовите, меѓутоа клиничките испитувања сугерираат употреба на цитиколин кај умерен и кај напреднат глауком. 

Заклучок 

    • Иако невропротективната терапија сѐ уште не припаѓа во групата на Evidence Based Medicine, интензивните истражувања на ова подрачје упатуваат на позитивни ефекти од цитиколинот кај офталмолошките невродегенеративни состојби. 

    • Неспорни научно-истражувачки докази укажуваат дека глаукомот претставува комплексно, мултифакторско, невродегенеративно заболување. 

    • Суштинската улога на невродегенерацијата во патогенезата на  

ПОАГ, НАИОН и на ДР ја оправдува примената на терапевтски третман базиран на невропротекција.  

    • Потврдени се позитивните ефекти од сите форми на терапевтска примена на Citicoline, без значајни несакани ефекти. 

    • Ограничен број на случајни мултицентрични  

клинички студии препорачува употреба на Citicoline како комплементарна адјувантна терапија при третман на глаукомот 

 

Референции 

  

  1. Gloria  Roberti, Lucia Tanga, Manuela Michelessi, Luciano Quaranta, Vincenzo Parisi, Gianluca Manni, Francesco Oddone.Cytidine 5 -Diphospholine (Citicoline) in glaucoma: rationale of its use, current evidence and future perspectives.Int J Mol Sci 2015: 16: 28401- 28417 

  1. Vesna Dimovska Jordanova. Corneal hysteresis - new potential biomarker for assessment of glaucoma risk and progression. Mak Med Pregled 2020; 74(2): 65-70 

  1. Ana Artero-Castro, Francisco Javier Rodriguez-Jimenez, Pavla Jandelova, Kirstin B VanderWall, Jason S Meyer,Steven Erceg. Glaucoma as a neurodegenerative disease caused by intrinsic vulnerability factors.Progress in Neurobiology, Vol.193, October 2020; 101817 

  1. EGS Terminology and Guidelines for  Glaucoma, 5th Edition, October 2020  

  1. Salvatore L Stella, Jasmine S Geathers, Sarah R Weber, Michael A Grillo, Alistair J Barber, Jeffrey M Sundstrom, Stephanie L Grillo. Neurodegeneration,neuroprotection and regeneration in the Zebrafish retina. Cells 2021; Mar 12;10(3). Epub 2021 Mar 12. 

  1. James c Tsai. Innovative IOP-indendenт neuroprotection and neurodegeneration strategies in the pipeline for glaucoma.J Ophthalmol 2020 Apr; 10;2020;9329310 

  1. Helen V Danesh-Meyer, Leonard A Levin.Glaucoma as a neurodegenerative disease.Journal of Neuro-Ophthalmology 2015; Vol.35: pS22-S28 

  1. Dario Rusciano et al.Neuroprotection in glaucoma: old and new promising treatments.Advances in pharmacological and pharmaceutical sciences.2017; 4320408 

  1. Vincenzo Parisi et al.Electriphysiological assessment of glaucomatous visual disfunction during treatment with cytidine-5y-diphosphocholine (citicoline): a study of 8 years of follow up.Documenta Ophthalmologica 2005; 110:91-102 

  1. V Parisi, G Coppola, M Centofanti, F Oddone, AM Angsisani, L Zuccardi, B Ricci, L Quaranta, G Manni.Evidence of the neuroprotective role of citicoline in glaucoma patients.Prog Brain Res 2008;173: 541-554 

  1. J Pecori Giraldi, M Virno, G Covelli, G Grechi,  

F DeGreogorio,Therapeutic value of citicoline in the treatment of glaucoma (computerized and automated perimetric investigation). Int  Ophthalmol 1989; 13: 109-112 

  1. L Ottobelli, G Manni, M Centofanti, M Lester, F Altavena, L Rossetti. Citicoline oral solution in glaucoma:is there a role in slowing disease progression? Ophthalmologica 2013; 229: 219-226 

  1. F Oddone, L Rossetti, M Parravano, D Sbandelia, M Coletia, L Zuccardi et al. Citicoline in ophthalmological neurodegenerative disease: a comprehensive review.Pharmaceuticals 2021, 12, 281 

  1. V Parisi, M Centofanti, L Zuccardi, L Tanga, M Michelessi, G Roberti, G Manni. Treatment with citicoline eye drops enhances retinal function and neural conduction along the visual pathways in open angle glaucoma.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2015; 253:1327-1340 

  1. L Rosseti, M Lester, L Tranchina, :L Ottobelli, G Coco, E Catcatelli,  

C Ancona et al. Can treatment with citicoline eyedrops reduce progression in glaucoma? The results of a randomized placebo-controlled clinical trial.  

J Glaucoma 2020; 29:513-520 

Проф. д-р Весна Димовска Јорданова

ЈЗУ Универзитеска клиника за очни болести, Скопје