test

Карбоцистеинот при третман на болестите на респираторниот систем

Вовед

Акутните и хроничните болести на респираторниот систем се едни од најчестите болести кај луѓето, а нивната дијагностика и лекувањето, каузално и/или симптоматско, се едни од најважните области во клиничката медицина.

Голем број респираторни болести се карактеризираат со секреција на вискозниот спутум во дишните патишта и со негово отежнато искашлување, па примената на агенси кои ја намалуваат вискозноста на спутумот значајно влијае врз нивниот тек и траење.

Од друга страна, во патогенезата на повеќето респираторни болести важно место имаат оксидативниот стрес и инфламаторните промени на дишното стебло, па примената на агенси со антиоксидативно и антиинфламаторно дејство, исто така, има значајно влијание врз текот на овие болести и врз квалитетот на живот на болните. Се разбира дека во примената на лековите со мукоактивно, антиинфламаторно и со антиоксидативно дејство голема улога има нивниот безбедносен профил, односно зачестеноста и степенот на тежина на несаканите ефекти што можат да се јават при нивната примена.

Карбоцистеин – фармакодинамски ефекти, примена и несакани дејства

Карбоцистеинот или S-карбоксиметилцистеинот е откриен во 1951 год., а претставува тиолски дериват на L- цистеинот. Од шеесеттите години на минатиот век се применува како муколитички агенс, односно како агенс кој ја намалува вискозноста на мукусот во дишните патишта, со што се овозможува негово полесно искашлување при третман на акутните респираторни инфекции што се карактеризираат со создавање големи количини вискозен мукус во дишните патишта.

Намалувањето на вискозноста на спутумот се должи на стимулирањето на секрецијата на нисковискозниот сијаломуцин и на намалената секреција на високовискозниот фукомуцин, како и на врзувањето со својата карбоксиметилна група за дисулфидните врски во макромолекулата на муцинот и нивно раскинување, со што се зголемува неговата еластичност и се подобрува мукоцилијарниот клиренс на дишните патишта.

Од друга страна, резултатите од повеќето клинички и епидемиолошки истражувања укажуваат дека долготрајната примена на карбоцистеинот кај пациентите со стабилна ХОББ има поволни ефекти врз текот и врз напредокот на болеста, кои, најверојатно, се должат на неговото антиоксидативно и антиинфламаторно дејство.

Антиинфламаторните ефекти се должат на намалената регрутација на неутрофили и на макрофаги во инфламираните дишни патишта, како и на значајно намаленото производство на интерлеукин-8 од неутрофилите и на инхибицијата на конверзијата на ксантин дехидрогеназата во ксантин оксидаза.

Карбоцистеинот ефикасно ги неутрализира слободните радикали, на пр. радикалот хидроксил (OH-) и хипохлоричната киселина (HOCl), најмоќните радикали во поглед на ткивното оштетување. Хипохлоричната киселина го инактивира α1-антитрипсинот, со што е овозможена неконтролирана активност на неутрофилната еластаза, а радикалот хидроксил доведува до апрегулација на активноста на протеазите.

Потенцијалот за неутрализирање на слободните радикали на карбоцистеинот е сличен со потенцијалот на глутатионот, најважниот ендоген антиоксиданс. Во последниве години детектирано е антиинфективното дејство на карбоцистеинот, односно неговата способност да ја намали бактериската колонизација на дишните патишта (особено се однесува на Streptococcus pneumoniae), што се смета дека се остварува преку намалената експресија на атхезивниот молекул-1.

Карбоцистеинот се применува во форма на перорални капсули, раствор (сируп, капки и др.) и на прашок за растворање, како и во форма на прашок за инхалирање. Дозирањето на карбоцистеинот зависи од возраста на пациентот и од траењето на третманот, а сѐ уште нема унифицирано мислење за неговото дозирање.

Кај возрасните пациенти дневната доза изнесува 1.500 – 2.250 mg, при што, доколку се работи за долготраен третман, иницијалната доза може да се намали по постигнувањето на саканиот одговор.

Дневната доза кај деца од две до пет години изнесува 2,5 – 5 ml перорален раствор 4-пати дневно, а кај деца од пет до дванаесет години 10 ml перорален раствор 3-пати дневно.

Карбоцистеинот има добар безбедносен профил, односно несаканите дејства што можат да се јават при неговата примена обично се ретки и лесни. Најчести несакани дејства на карбоцистеинот се лесните гастроинтестинални манифестации (епигастрична болка, мачнина, гадење, повраќање, дијареја и др.), главоболката и кожните осипи.

Многу ретки се тешките несакани дејства, од типот на гастроинтестинално крварење, поради што се препорачува негова внимателна примена кај пациенти со придружна улкусна болест, и тешки алергиски реакции.

Примена на карбоцистеинот во бременост и при лактација не се препорачува поради немање податоци за негови можни штетни ефекти врз организмот на мајката и на детето

Карбоцистеинот при третман на акутните респираторни инфекции

Акутните инфекции на респираторниот систем се најчестата причина за морбидитет меѓу детската и адултната популација во светски рамки.

Со оглед на неговиот ефект врз намалувањето наколичината и на вискозноста на мукусот во дишните патишта, карбоцистеинот има широка примена при третман на акутните горно- и долнореспираторни инфекции (акутен риносинузит и бронхит, акутни егзацербации на ХБ, ХОББ и бронхиектазии и др.), кои се карактеризираат со хиперсекреција на вискозен спутум во дишните патишта повеќе од 50 години.

Карбоцистеинот при третман на овие болести се применува кај возрасни и кај деца над двегодишна возраст, во форма на перорални капсули или раствор, а траењето на третманот изнесува од 5 до 15 дена. Резултатите од голем број истражувања укажуваат на тоа дека неговата примена при третман на акутните респираторни инфекции ги олеснува симптомите и го намалува траењето на болеста.

Според истражувањето на Минов и сор. од 2015 год. врз пациенти со акутна бактериска егзацербација на ХБ и на ХОББ, регистрирано е статистички значајно пократко време за резолуција на диспнејата, еден од мајорните симптоми на бактериските егзацербации на ХБ и на ХОББ, кај пациентите кои покрај антибиотик примале и 750 mg/10 ml перорален раствор на карбоцистеин трипати дневно во текот на пет дена, во споредба со нејзиното траење кај пациентите кои биле лекувани само со антибиотик. Исто така, кај пациентите кои примале карбоцистеин регистрирана е статистички значајно поголема проточност во малите дишни патишта на крајот од лекувањето, во однос на истиот спирометриски параметар кај пациентите од другата група.

Во исто време, регистрирана е слична зачестеност на несакани ефекти од применетиот третман кај пациентите од двете групи (околу 10 %). Во сите случаи се регистрирани лесни гастроинтестинални симптоми, кои спонтано се смириле, без потреба од прекин на применетата терапија, а со оглед на нивната слична зачестеност во двете групи, не може да се каже дека се должат на примената на карбоцистеинот.

Карбоцистеинот при третман на хроничните респираторни болести во нивната стабилна фаза

Со оглед на неговите антиоксидативни и антиинфламаторни ефекти, карбоцистеинот во последниве две децении се применува при хроничен третман на стабилната ХОББ и на бронхиектазиите.

ХОББ во последниве три децении прерасна во еден од најзначајните глобални јавно-здравствени проблеми,

поради високиот морбидитет, морталитет, онеспособеност за работа и поради огромните трошоци на националните здравствени системи. Третманот на болеста, според актуелната верзија на Глобалната иницијатива за ХОББ – ГОЛД (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease – GOLD) на Американското торакално здружение (American Thoracic Society – ATS) и на Европското респираторно

здружение (European Respiratory Society – ERS), се состои од третман на стабилната ХОББ, од третман на егзацербациите на болеста и од третман на коморбидитетите.

Персонализираниот третман на стабилната ХОББ, пак, се базира врз класификацијата на пациентите според комбинираната проценка, која се прави според зачестеноста и според тежината на симптомите; според степенот на функционалното (спирометриското) нарушување и според ризикот од егзацербации. Покрај примената при третман на егзацербациите на ХОББ, карбоцистеинот се применува и како дополнителна терапија при долготраен третман на болеста во нејзината стабилна фаза. Според препораките на ГОЛД, со оглед на хетерогеноста на пациентите со ХОББ, сѐ уште не е идентификувана потенцијалната целна група за

долготрајна примена на карбоцистеинот. Негова примена во траење од најмалку еден месец се препорачува кај пациентите од групата D (пациенти со чести симптоми, со висок ризик од егзацербации и со тешко функционално нарушување), покрај другиот регуларен третман за пациентите од оваа група.

Според актуелните препораки на британските експерти од Leicestershire Medicines Strategy Group (LMSG), примена на карбоцистеинот во траење од три и повеќе месеци во текот на годината се препорачува кај пациентите со ХОББ од групите B и D (пациентите од групата B, како и пациентите од групата D, се карактеризираат со чести симптоми и со висок ризик од егазацербации, но со понизок степен на функционално белодробно нарушување).

Ефикасноста и добриот безбедносен профил на долготрајната примена на карбоцистеинот кај пациентите

со стабилна ХОББ се потврдени во повеќе истражувања. Во истражувањето на Минов и сор. од 2017 год., во кое биле вклучени пациенти со ХОББ од групите B и D, кај пациентите кои покрај другиот регуларен третман примале и карбоцистеин во доза од 1.500 mg/ден во текот на два месеца регистрирана е статистички значајно пониска зачестеност на симптомите на болеста, одредена со пресметување на резултатот на COPD Assessment Test (CAT), првенствено на кашлицата, искашлувањето и на нарушувањата на сонот, во споредба со пациентите кои покрај другиот регуларен третман на болеста во наведениот период не примале карбоцистеин (слика 1). Исто така, кај пациентите кои примале карбоцистеин регистрирана е статистички значајно повисока проточност на воздух низ малите дишни патишта во споредба со проточноста на воздух низ малите дишни патишта кај пациентите од другата група. Несакани ефекти на карбоцистеинот, од типот на

лесни гастроинтестинални тешкотии во текот на првите денови од неговата примена, кои спонтано се смириле без потреба од прекин на примената, биле регистрирани кај околу 10 % од испитаниците.

Бронхиектазиите се хетерогена група болести со различен ефект врз здравствената состојба и врз квалитетот на живот на пациентите, па нивниот третман се приспособува според стадиумот и според степенот на тежина на болеста кај одделните пациенти. Подобрувањето на клиренсот на мукусот во дишните патишта (мукоцилијарен клиренс) има централно место при третман на бронхиектазиите со

различна етиологија, што се постигнува со физиотераписки постапки и со примена на мукоактивни агенси.

Исто така, супресивното дејство врз бактериската колонизација на дишните патишта кај пациентите со бронхиектазии има поволен ефект врз текот и врз напредокот на болеста.

Од тие причини, слично како кај ХОББ, карбоцистеинот се применува и при третман на егзацербациите на бронхиектазиите и во нивната стабилна фаза. Според актуелниот Европски водич за бронхиектазии (European Bornchiectasis Guidelines) и според Водичот за третман на адултните бронхиектазии на Европското респираторно здружение (European Respiratory Society guidelines for the management of adult bronchiectasis), долготраен третман со карбоцистеин (три или повеќе месеци) се препорачува кај пациентите со искашлување обилни количини спутум, со лош квалитет на животот и со чести егзацербации кај

пациентите кај кои со примена на стандардните постапки на физиотерапија на градниот кош не се добиени задоволителни резултати. Слични на овие препораки се и препораките на шпанскиот Водич за третман на бронхиектазии кај возрасни. Според британскиот Водич за третман на бронхиектазиите, во примарната заштита кај пациентите со обилна вискозна експекторација се препорачува примена на карбоцистеин во дози од 750 mg трипати на ден во текот на шест месеци. Според австралиските препораки за третман на бронхиектазиите кај возрасни, долготраен третман со карбоцистеин се препорачува кај пациентите со бронхиектазии со искашлување големи количини спутум, со лош квалитет на живот и/или со чести егзацербации на болеста.

Актуелните препораки за долготрајна примена на карбоцистеинот кај пациентите со бронхиектазии се

базираат врз резултатите од повеќе истражувања. Според истражувањето на Минов и сор. од 2019 год., во кое биле вклучени 64 пациенти со бронхиектазии, регистрирани се статистички значајно пониска зачестеност и пократко траење на егзацербациите на болеста кај групата пациенти кои примале карбоцистеин во дози од 750 mg трипати на ден во текот на три месеци, во споредба со нивната зачестеност

и траење кај пациентите кои во наведениот период не примале карбоцистеин (график 1).

График 1: просечен број на егзацербации кај пациентите од двете групи во период од три месеци (P = 0.0000)

EG: Examined Group (пациенти со бронхиектазии кои примале карбоцистеин во текот на три месеци); CG:

Control Group (пациенти со бронхиектазии кои не примале карбоцистеин во истиот период) Извор: Minov et al. Effects of a long-term use of carbocysteine on frequency and duration if exacerbations in patients with bronchiectasis. Достапно на: https://www.id-press.eu/mjms/index

Во исто време, несакани ефекти од карбоцистеинот, од типот на лесни гастроинтестинални тешкотии и главоболка во текот на првите денови од неговата примена, кои спонтано се смириле без потреба од прекин на примената, биле регистрирани кај околу 15 % од испитаниците.

Мукоактивни агенси при третман на акутната респираторна инсуфициенција

Примената на мукоактивните агенси (хипертоничен натриум хлорид, нискомолекуларен хепарин, карбоцистеин, N-ацетил цистеин, амброксол и др.) кај пациенти со акутна респираторна инсуфициенција (АРИ) со различна етиологија, поставени на вентилаторна поддршка (неинвазивна или инвазивна механичка вентилација), со оглед на нивната ефикасност во подобрувањето на мукоцилијарниот клиренс, а во поглед на скратувањето на траењето на механичката вентилација и на болничкото лекување и/или снижување на стапката на морталитет, е предмет на повеќе истражувања изведени во последнава деценија. Добиените резултати се контроверзни, што укажува на потребата од натамошни истражувања за одредување на местото на овие агенси при третман на АРИ.

Заклучок

Со оглед на големиот број фармакодинамски ефекти (мукоактивно, антиинфламаторно, антиоксидативно и антиинфективно дејство) и на задоволителниот безбедносен профил, карбоцистеинот има широка примена при третман на болестите на респираторниот систем. Неговата примена може да биде краткотрајна (акутни респираторни инфекции) и долготрајна (дополнителен третман на стабилната ХОББ и на бронхиектазиите). Спрема траењето на примената на карбоцистеинот при третман на акутни и на хронични респираторни болести треба да се има индивидуален пристап, во согласност со клиничките манифестации на болеста. Поконкретни насоки може да се очекуваат од идните клинички истражувања, од кои треба да се добие одговор за должината на употребата на карбоцистеинот, како и за неговата евентуална примена при третман на други болести на респираторниот систем.

Референции:

Carbocisteine. Достапно на: www.mhra.gov.uk (пристапено 27.6.2021).

Scaglione F, Petrini O. Mucoactive agents in the therapy of upper respiratory airways infections: Fair to describe them just as mucoactive? Clinical Medicine Insights: Ear, Nose and Throat, 2019; 12: 1-9.

Garaschenko TI, Bogomilsky MR, Radtzig EJ. Mucoactive drugs in acute and chronic sinusitis. Достапно на: www.sinupret.com (пристапено 1.7.2021).

Минов Ј, Караџинска-Бислимовска Ј, Столески С и сор. Карбоцистеин во амбулантското лекување на егзацербациите на хроничниот бронхит и хроничната опструктивна белодробна болест. Vox Medici 2015; 86: 387-391.

Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2021 Report. Достапно на: htpps://goldcopd.org/ (пристапено 28.6.2021).

Leicestershire Medicines Strategy Group. Medicines management of stable COPD. Достапно на: www.lmsg.nhs.uk/guidelines (пристапено 28.6.2021).

National Institute for Health and Care Excellence. Chronic obstructive pulmonary disease: Management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care (partial update). Достапно на: www.nice.org.uk/guidance/ (пристапено 30.6.2021).

Zheng Z, Yang D, Huang X, et al. Effect of carbocysteine on patients with COPD: systematic review and meta-analysis. Int J COPD 2017; 12: 2277-2283.

Poole P, Santhananthan K, Fortescue R, et al. Mucolytic agents versus placebo for chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2019; 5: CD001287.

Minov J, Karadzinska-Bislimovska J, Petrova T, et al. Carbocysteine in the treatment of stable COPD: Are its antioxidant and anti-inflammatory properties clinical relevant? SEE J Immunol 2017; 20011.

Kariya S, Okano M, Higaki T, et al. Long-term treatment with clarythromicin and carbocisteine improves lung function in chronic cough patients with chronic rhinosinusitis. Am J Otolaryng 2020; 41 (1): 102315.

Rogliani P. Matera MG, Page C, et al. Efficacy and safety profile of mucolytic/antioxidant agents in chronic obstructive pulmonary disease: a comparative analysis across erdosteine, carbocysteine, and N-acetyl-cysteine. Respiratory research, 2019; 20: 104.

Polverino E, Goeminne PC, McDonnell M, et al. European Respiratory Society guidelines for the management of adult bronchiectasis. Eur Respir J 2017; 50: 1700629.

Martinez-Garcia MA, Maiz L, Olveira C, et al. Spanish Guidelines on Treatment of Bronchiectasis in Adults. Arch Bronconeumolog 2018; 54 (2): 88-98.

Guidelines for the Management of Bronchiectasis in Primary Care. Достапно на: https://www.brit-thoracic.org.uk (пристапено 24.6.2021).

Visser SK, Bye P, Morgan L. Management of bronchiectasis in adults. Достапно на: https://www.mja.com.au/podcasts (пристапено 24.6.2021).

Minov J, Stoleski S, Petrova T, et al. Effects of a long-term use of carbocysteine on frequency and duration if exacerbations in patients with bronchiectasis. Open Access Maced J Med Sci 2019. Достапно на: https://www.id-press.eu/mjms/index (пристапено 30.6.2021).

Anand R, McAuley D, Blackwood B, et al. Mucoactive agents for acute respiratory failure in the critically ill: a systematic review andmeta-analysis. Thorax 2020; 75: 623-631.

Проф. д-р Јордан Минов

ЈЗУ Институт за трудова медицина, Скопје