test

Клинички аспекти во третманот на БАР

Вовед

Во средината на минатиот век е конципиран терминот биполарно афективно растројство (БАР), кој означува хронично, ментално растројство со повторувани епизоди на манија/хипоманија или со депресивни епизоди. Освен својата епизодичност, ова растројство се карактеризира и со рецидивантност (повторување на епизодите) и со постоење фаза кога растројството е асимптоматично и личноста уредно функционира во своето работно и семејно опкружување. За разлика од оваа состојба, во периодот на епизодите постои изразена симптоматологија, која го засега целосното функционирање, понекогаш со присуство дури и на психотична симптоматологија или, пак, со зголемен суицидален ризик, состојби кои индицираат и хоспитално лекување.

Кај клиничките карактеристики на БАР, за да се постави дијагноза, важно е присуството на манична симптоматологија, која опфаќа покачување на расположението, но и активирана психомоторика и забрзување на когнитивните процеси, а понекогаш и иритабилност. Уште од времето на Крепелин клиничката феноменологија вклучувала афективни растројства со семејна анамнеза за нив, со што бил препознаен генетскиот етиолошки фактор кај ова растројство. Исто, во тоа време била препознаена и епизодичната природа на болеста и нејзиниот бенигнен тек и исход.

Кардиналните симптоми на БАР се, главно, во четири домени, и тоа: манично расположение и однесување (пред сѐ, забрзан говор и активност, импулсивност, намалена потреба за спиење и за исхрана и др.), дисфорично или негативно расположение и однесување (анксиозност, иритабилност, суицидалност или хостилност), психотични симптоми (делузии, халуцинации) и когнитивни симптоми (забрзаност на мислите, дистрактибилност, дезорганизираност и растројства во вниманието) .

Токму поради оваа шареноликост во презентираната симптоматологија, како и поради присуството на фази со уредно фукционирање и заздравување, без последици кај личноста, третманот на БАР е комплексен и се состои од акутно лекување на актуелните епизоди, но, освен тоа, основен и неопходен дел од менаџирањето е профилаксата, односно спречувањето наредни епизоди.

Биполарната депресија, односно депресивните епизоди при БАР, според клиничката презентација, наликуваат на униполарна депресија (рекурентно депресивно растројство). Но, присуството на манични епизоди кај ваквите пациенти ги класифицира во биполарно афективно растројство. Во однос на тоа колку се изразени и колку често се јавуваат фазите на депресија, БАР се класифицира како тип 1, каде што постојат алтернирачки фази на зголемено и на намалено расположение и кај кое доминираат маничните епизоди, и тип 2, каде што епизодите на депресија доминираат во клиничката слика, а периодите со зголемено расположение се краткотрајни (некогаш станува збор за часови или денови) и се самоограничувачки и непсихотични.

 

Дефиниција и краток опис на терапијата при БАР

Биполарното афективно растројство е долготрајна болест, која, освен промените во расположението, ги засега и сите аспекти на животот на личноста во однос на секојдневниот живот – физичкото здравје, професионалното функционирање, меѓучовечките односи и друго. Според голем број истражувања, иако во повеќе од 50 % од текот на болеста лицата со ова растројство се асимптоматични, постојат периодични влошувања на психичката состојба, па се јавува потреба од долготрајна поддршка, не само фармаколошка туку и психосоцијална.

Важно е да се нагласи дека мал е бројот на пациенти со БАР кои примаат монотерапија, бидејќи не постои еден лек што ќе дејствува врз сите фази на растројството. Лек кој е основа на лекувањето во сите фази на болеста е стабилизаторот на расположението, кој освен што помага да се спречи или да се намали појавувањето наредни епизоди, овозможува да не се дестабилизира расположението во спротивната фаза во текот на лекувањето на акутните симптоми на маничната или депресивна епизода.

Терминот стабилизатор на расположение не може да го сретнеме во регистрите на лекови и не е одобрен од Агенцијата за храна и за лекови на Соединетите Американски Држави (Food and Drug Administration – FDA), бидејќи во оваа категорија спаѓаат лекови од различни психофармаколошки групи (антиконвулзиви, антипсихотици, анксиолитици), кои имаат различен спектар на дејство врз психичките функции.

Стабилизатори кои претежно дејствуваат врз БАР со претежно манични епизоди се Литиумот, валпроатите, Карбамазепинот и антипсихотиците од втора генерација, додека, пак, лекови кои дејствуваат врз БАР со претежно депресивни фази на болеста се Ламотригин, Литиум и комбинација на Оланзапин со Флуоксетин.

Генерално, употребата на стабилизатори на расположението покажува поголема ефикасност во  лекувањето на манијата во однос на депресијата. За разлика од традиционалните антиконвулзиви, кои првенствено имаат антиманичен ефект, Ламотригин е најефикасен за лекување и за профилакса при биполарна депресија. Освен тоа, тој е лек кој освен Литиумот е одобрен од FDA како терапија за одржување при БАР тип 1.

Во однос на акутните фази на болеста, постои разлика во терапевтскиот приод. За разлика од манијата и хипоманијата, кои можеме да ги купираме и кои добро реагираат на акутна и на профилактична терапија, депресивните фази на болеста претставуваат поголем предизвик. Во тој период треба да се купираат депресивните симптоми, но и да се одржи стабилноста на расположението, а антидепресивите може да го дестабилизираат, а понекогаш и да индуцираат брза измена на фазите (rapid cycling).

 

Современи препораки за терапијата на БАР

Бидејќи третманот на БАР е комплексен, во секојдневната клиничка пракса ги користиме современите упатства за лекување. Всушност, упатствата (guidelines) даваат објаснување за целите и за опсегот на лекување, но треба да имаме на ум дека тие ни помагаат во донесувањето клинички одлуки при некомплицирано лекување на пациент со БАР, а не дека претставуваат ниво на стандардна грижа, бидејќи потребен е индивидуализиран приод во третманот.

Тоа значи дека лекувањето треба да биде приспособено индивидуално, во зависност од водечката симптоматологија и од основната болест, но притоа треба да се внимава и на постоењето коморбидитети, на општата соматска состојба, како и на претпочитањето на пациентот.

Упатствата за БАР ни укажуваат на тоа кои лекови се применуваат при третман на поединечните епизоди, а кои, пак, за превенција од наредни епизоди, и кога да се прекине лекувањето ако е тоа индицирано. Притоа, секогаш треба да избереме лек водејќи сметка за алгоритмите за лекување, како и за дадените упатства според медицината заснована на докази (МЗД) и на актуелни водичи. Најчесто се применува упатството според МЗД, кое е достапно на страницата на Министерството за здравство на Република Северна Македонија , а кај нас и во другите земји, како упатство кое е сеопфатно и најфреквентно, се користи упатството на Канадската мрежа за лекување растројства на расположението и анксиозност (Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments – CANMAT) и на Интернационалното здружение за БАР (International Society for Bipolar Disorders – ISBD).

Упатство според МЗД

Според упатството, по правило, акутните фази се лекуваат од психијатри и во различните фази на растројството профилот на употребените психофармаколошки лекови се разликува. Третманот зависи од актуелната симптоматологија (манична или депресивна), додека, пак, по завршениот третман на акутната фаза, основно е спречувањето нови епизоди и појава на нарушување во функционирањето. Затоа е потребно редовно да го следиме психичкиот статус на пациентот, да ги едуцираме него и неговото семејство за препознавање на продромалните знаци, за да се идентификуваат промените во расположението во рана фаза.

Треба да го посоветуваме пациентот да ги избегнува провокативните фактори на ризик, како што се недостигот на спиење и стресот. Во табела 1, табела 2 и табела 3 се прикажани препораките за употреба на лекови во поединечните фази на болеста, во однос на акутните епизоди, но и во фазите на ремисија, кога треба да се спроведе профилакса. Мешаните епизоди се лекуваат по препораките за манија .

Протоколот за лекување БАР од тип 2, во принцип, не се разликува од упатствата за тип 1, со тоа што постојат разлики во однос на употребата на антидепресиви и на погодноста на Ламотригинот како терапија за одржување (но тој не треба да се употребува како монотерапија при БАР тип 1).

Упатство според CANMAT и според ISBD  

Ова упатство има сеопфатна анализа, која може да ни помогне кога треба да донесеме клиничка одлука. Направена е опсежна анализа на литературата која се однесува на ефикасноста и на толерабилноста (безбедност на применетата интервенција), за да бидат формулирани дадените клинички препораки. Овој водич е прагматичен бидејќи врз база на оваа анализа се предлагаат алгоритми кои укажуваат на соодветни постапки во водењето на пациентот. Препораките за соодветен третман се базираат на критериуми за доказ.

Критериумите за доказ со степен 1 се базираат на рандомизирани клинички студии и на контролирани студии со плацебо, додека, пак, критериумот за доказ со степен 4 опфаќа мислења од експерти и е најниско рангиран. Исто така, нагласени се и контроверзиите во однос на некои докази.

Според здруженијата CANMAT и ISBD, препораки за терапија за одржување/профилакса при БАР тип 1 прва линија се стабилизаторите на расположението (освен Карбамазепинот, кој е втора линија), а, исто така, и втората генерација антипсихотици (SGA), од кои во првата линија се Кветијапинот и Арипипразолот, додека, пак, втора линија на избор се Оланзапин и Рисперидон во депо форма. Освен монотерапија, препораките за комбинирана терапија/дополнителна терапија дозволуваат во прва линија употреба на Литиум или на Валпроат, во комбинација со Кветијапин, Арипипразол или со Рисперидон во депо форма. Како втора линија на избор се препорачува меѓусебна комбинација на стабилизатори на расположението или на стабилизатор со Рисперидон или со Оланзапин, но и комбинирање Литиум со Ламотригин или Оланзапин со Флуоксетин. Трета линија при комбинирана терапија е додавањето Клозапин, електростимулативна терапија (ЕСТ) или антиепилептици (Топирамат, Окскарбазепин) и др.

Со ниво на доказ 1 кај акутна манија, како монотерапија се препорачуваат Литиум, Кветијапин, Валпроат, Арипипразол и Рисперидон како прв избор, додека, пак, како втор избор се Оланзапин, Карбамазепин и Халоперидол (поради несаканите ефекти). При комбинирана терапија, како прв избор се препорачуваат комбинации на Литиум или на Валпроат со SGA, освен со Оланзапин, кој е лек на избор од втора линија, како и комбинација на Литиум со Валпроат.

Трета линија се Клозапинот, Окскарбазепинот и Хлорпромазинот како монотерапија, а кај комбинираната терапија комбинациите на Литиум со Карбамазепин, потоа на Литиум или Валпроат со Халоперидол или примена на ЕСТ. Не се препорачуваат комбинации на Рисперидон или на Оланзапин со Карбамазепин, како и монотерапија со Ламотригин, Топирамат или со Габапентин (табела 5). 

Кога пациентот боледува од биполарна депресија, според овие две здруженија, прво треба да се процени терапијата која актуелно ја прима – дали истовремено прима стабилизатори на расположението или втора генерација антипсихотици или воопшто не прима терапија. Таа терапија се споредува со општите принципи и започнуваме со терапија (ако не прима лекови) или ја оптимизираме онаа терапија која веќе ја прима, водејќи сметка за придржување кон терапијата (compliance). Ако и потоа изостане терапевтски одговор, се заменуваат или едниот или двата вида на лекот (односно стабилизаторот или SGA), а ако е потребно, се заменуваат лековите од прва линија со алтернативни лекови од групата лекови од втора линија. Последна опција, ако нема подобрување на состојбата, се електростимулативната терапија (ЕСТ) или некои нови (експериментални) лекови.

Препорачаните психофармаколошки лекови се прикажани во табела 6, каде што може да се воочи дека како монотерапија и кај биполарната депресија се препорачуваат Литиумот, Ламотригинот или Кветијапинот, втора линија е Валпроатот, додека, пак, трета линија се Карбамазепинот, Оланзапинот и ЕСТ. Лекови што не се препорачуваат се Арипразолот и Габапентинот. Комбинирана терапија од прв избор е комбинацијата на ССРИ со психостабилизатор (Литиум или Валпроат) или со Оланзапин, а потоа и меѓусебна комбинација на стабилизаторите на расположението.  

При БАР тип 2, за кое, според овие две здруженија, нема доволно достапна литература со издржани клинички студии, во профилаксата се препорачуваат, како прва линија, Кветијапинот, Литиумот и Ламотригинот, додека, пак, втора линија е Венлафаксинот, а трета линија се Карбамазепинот, Валпроатот, Есциталопрамот, Флуоксетинот и други антидепресиви. Ако се јавуваат и хипоманични епизоди, како трета линија се препорачува Рисперидонот (табела 7).

Во терапијата на биполарна депресија при БАР тип 2 препорачан лек од прва линија е Кветијапинот, а втора линија е Литиумот (на терапевтското ниво од 0,8 до 1,2 mEq/L и антидепресивите Венлафаксин и Сертралин, кога доминира само депресија, т. е. кога не е со мешани симптоми). Ламотригинот со ниво на доказ 2 се препорачува, иако има контрадикторни податоци, а кај рефрактерните состојби може да се примени и ЕСТ.

Психотерапевтските интервенции се, секако, комлементарни со фармакотерапијата и, секако, придонесуваат за поволен исход од третманот. Најчесто препорачувана е когнитивно- бихејвиоралната терапија. Во самиот терапевтски процес посебна улога имаат емпатијата, добивањето повратен ефект од пациентот и оформувањето колаборативен терапевтски сојуз со него.

 

Заклучок

Во терапијата за БАР, за успешно менаџирање на различните епизоди, потребно е да ги користиме упатствата што се изведени врз основа на научни докази. Тоа ни овозможува да избереме соодветен третман со кој ќе добиеме максимална клиничка ефикасност.

Секогаш треба да се има индивидуализиран пристап за секој поединечен пациент, водејќи сметка за можните коморбидни состојби, комплексните клинички презентации, специфичните возрасни групи на пациенти (млади лица, жени во репродуктивен период и пациенти во напредната возраст), како и за можните несакани ефекти од терапијата. Самиот третман може да се одвива како монотерапија, но и како комбинирана терапија. При недостиг на терапевтски одговор, прво треба да ја ревидираме дијагнозата (постоење коморбидитети, брза измена на фазите или појава на мешани симптоми), а потоа и придржувањето на пациентот кон терапијата .

Во однос на терапијата за биполарна депресија, која е често тешка за менаџирање, потребно е да се води сметка за можен премин во спротивната фаза, брза измена на фазите или за појава на мешани симптоми, особено при додавање антидепресиви. Додека, пак, кај депресијата при БАР тип 2 во клиничката пракса најчесто се препорачуваат Ламотрин и Кветијапин.

 

 

Референции

1. Goodwin FK, Jamison KR. Manic-depressive illness. Oxford University Press, Berlin 1990. pp.74-84.

2. Vieta E. Managing Bipolar Disorder in Clinical Practise. 2nd Ed. Current Medicine Group, London, 2009.

3. Стефановски Б. Упатства за практикување медицина заснована на докази. Министерство за здравство на Република Македонија. Скопје 2009/2010; 198–206.

4. Hotujac Lj, et al. Bipolarni afektivni poremećaj. Hrvatsko psihijatrisko društvo; Zagreb, 2007.

5. Stahl SM. Stahl’s essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical applications. 3rd edition, Cambridge University Press, New York; 2008.

6. Center for Drug Evaluation and Research. (2005, 01 April). Electronic orange book: Approved drug products. Washington, DC: U.S. Food and Drug Administration. Пристепено на 29.6.2021 на Lamotrigine (chemeurope.com)

7. Angst J. The bipolar spectrum. Br J Psychiatry 2007;190:189–191.

8. Lloyd L. C. et al. Bipolar depression: clinically missed, pharmacologically mismanaged. TherAdv.Psychopharmacol 2011;1(5):153–162.

9. Grunze H. et al. The WFSBP Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disoders: Update 2012 on the long-term treatment of bipolar disorder. The World Journal of Biological Psychiatry 2013;14:154–219.

10. Упатство за медицинско згрижување при биполарно растројство. Службен весник на Република Македонија од 27.2.2015. zdravstvo.gov.mk/wp-content/uploads/2015/08/Bipolarno-rastrojstvo.pdf

11. Yatham L.N. et al. Bipolar Depression: Treatment Options. Can J. Psychiatry 1997;42Suppl 2:87S–91S.

12. Yatham L. N. et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2009. Bipolar Disorders 2009;11:225–255.

13. Yatham L. N., Kennedy S. H., Parikh S. V. et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2013. Bipolar Disord 2013: 15: 1–44.

14. Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2018;20(2):97-170. doi:10.1111/bdi.12609

15. Malhi GS, Bassett D, Boyce P, et al. Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry  2015;49(12):1087-1206. doi:10.1177/0004867415617657

16. Malhi GS, Bell E, Bassett D, Boyce P, Bryant R, Hazell P, Hopwood M, Lyndon B, Mulder R, Porter R, Singh AB, Murray G. The 2020 Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders. Aust N Z J Psychiatry. 2021 Jan;55(1):7-117. doi: 10.1177/0004867420979353. PMID: 33353391

 

 

Додаток

Табела 1. Терапија за одржување кај БАР

ЛЕКДОЗА
Lithium Концентрации од 0.60 до 0.80 mmol/L
Valproate 450 – 900 μmol/L
450 – 900 μmol/L 400 – 1600 mg/дневно
Lamotrigine (не како монотерапија кај тип 1) 50 – 400 mg/дневно
Aripiprazole 15 – 30 mg/дневно
Quetiapine 300 – 600 mg/дневно
Olanzapine 5 – 20 mg/дневно
Risperidone (депо)25 – 50 mg/секои две седмици
Горенаброените лекови во комбинација

Табела 2. Терапија за депресивна епизода кај БАР

ЛЕКДОЗА
Quetiapine 300 – 600 mg/дневно
Lamotrigine 50 – 200 mg/дневно
Lithium Концентрации од 0.80 до 1.20 mmol/L
Valproate 450 – 600 μmol/L
Olanzapine + Fluoxetine 5+20 до 10+40 mg/дневно
Антидепресиви (само во комбинација со стабилизатори на расположението; постепено да се прекинуваат кога ќе се постигне ремисија)
Електростимулативна терапија (ECT)

Табела 3. Терапија за манична епизода кај БАР

ЛЕКДОЗА
Lithium Концентрации од 0.80 до 1.20 mmol/L
Valproate 450 – 900 μmol/L
Carbamazepine 400 – 1600 mg/дневно
Aripiprazole15 – 30 mg/дневно
Asenapine 10 – 20 mg/дневно
Haloperidol 2 – 15 mg/дневно
Quetiapine 300 – 800 mg/дневно
Olanzapine 5 – 20 mg/дневно
Risperidone 1 – 6 mg/дневно
Ziprasidone 80 – 120 mg/дневно
Стабилизатори на расположението и атипични антипсихотици во комбинација
ECT (кај медикаментозно отпорни или психотични случаи)

Табела 4. Препораки за превенција/профилакса/одржување при БАР тип 1

ПрепоракаМонотерапијаКомбинирана (дополнителна) терапија
Прва линијаLithium Lamotrigine* Valproate Quetiapine Aripiprazole**Lithium или Valproate + дополнителна терапија со еден антипсихотик од втора генерација (SGA): -Quetiapine -Aripiprazole
Втора линијаOlanzapine Carbamazepine Risperidone (депо)Lithium + Valproate Lithium + Carbamazepine Lithium или Valproate + Olanzapine Lithium + Risperidone Lithium + Lamotrigine Olanzapine + Fluoxetine Lithium или Valproate + Risperidone (депо форма)
Трета линијаAsenapine***Додавање Clozapine Додавање ECT Додавање Topiramate Додавање Oxcarbazepine Додавање Gabapentin Додавање масни киселини омега 3
Не се препорачуваGabapentin, Topiramate или антидепресивиFlupentixol

*Ограничено дејство при манија

**Зa спречување манија

***Најнова препорака

Табела 5. Препораки за лекување акутна манија

ПрепоракаМонотерапијаКомбинирана (дополнителна) терапија
Прва линијаLithium Valproate Risperidone Quetiapine, Quetiapine XR AripiprazoleLithium или Valproate + дополнителна терапија со еден антипсихотик од втора генерација (SGA): -Quetiapine -Risperidone -Aripiprazole
Втора линијаOlanzapine* Carbamazepine Haloperidol Lithium или Valproate + Olanzapine Lithium + Valproate
Трета линијаClozapine Oxcarbazepine Chlorpromazine Lithium или Valproate + Haloperidol Lithium + Carbamazepine ЕСТ
Не се препорачуваGabapentin Topiramate LamotrigineRisperidone + Carbamazepine Olanzapine + Carbamazepine

*Да се внимава на метаболитични ефекти

Табела 6. Препораки за лекување акутна биполарна депресија (БАР од тип 1)

ПрепоракаМонотерапијаКомбинирана (дополнителна) терапија
Прва линија Quetiapine Lithium Lamotrigine Quetiapine XRLithium или Valproatе + SSRI Olanzapine + SSRI Lithium + Valproatе Lithium или Valproatе + Bupropion
Втора линија ValproatеQuetiapine + SSRI Lithium или Valproatе + Lamotrigine
Трета линија Carbamazepine Olanzapine ECTLithium + Carbamazepine Lithium или Valproatе + Venlafaxine Lithium или Valproatе или SGA + TCA Quetiapine + Lamotrigine
Не се препорачува Aripiprazole Gabapentin

Табела 7. Препорака за терапија за одржување при БАР тип 2 со ниво на доказ

ПрепоракаЛек Ниво на доказ
Прва линијаQuetiapine Lithium Lamotrigine1 2 2
Втора линијаVenlafaxine2
Трета линијаCarbamazepine Valproate Escitalopram Fluoxetine Други антидепресиви Risperidone* 3 3 3 3 3 4

Проф. д-р Ненси Манушева

ЈЗУ Универзитетска клиника за психијатрија , Скопје