test

Клинички аспекти во третманот на БАР


Вовед


Во средината на минатиот век е конципиран терминот биполарно афективно растројство (БАР), кој означува хронично ментално растројство со повторувани епизоди на манија/хипоманија или со депресивни епизоди. Освен својата епизодичност, ова растројство се карактеризира и со рецидивантност (повторување на епизодите) и со постоење фаза кога растројството е асимптоматично и личноста уредно функционира во своето работно и семејно опкружување. За разлика од оваа состојба, во периодот на епизодите постои изразена симптоматологија, која го засега целосното функционирање, понекогаш со присуство дури и на психотична симптоматологија или пак со зголемен суицидален ризик, состојби кои индицираат и хоспитално лекување. 


Кај клиничките карактеристики на БАР, за да се постави дијагноза, важно е присуството на манична симптоматологија, која опфаќа покачување на расположението, но и активирана психомоторика и забрзување на когнитивните процеси, а понекогаш и иритабилност. Уште од времето на Крепелин клиничката феноменологија вклучувала афективни растројства со семејна анамнеза за нив, со што бил препознаен генетскиот етиолошки фактор кај ова растројство. Исто така, во тоа време била препознаена и епизодичната природа на болеста и нејзиниот бениген тек и исход.



Кардиналните симптоми на БАР се, главно, во четири домени, и тоа: манично расположение и однесување (пред сѐ, забрзан говор и активност, импулсивност, намалена потреба за спиење и за исхрана и др.), дисфорично или негативно расположение и однесување (анксиозност, иритабилност, суицидалност или хостилност), психотични симптоми (делузии, халуцинации) и когнитивни симптоми (забрзаност на мислите, дистрактибилност, дезорганизираност и растројства во вниманието) [1]. 



Токму поради оваа шареноликост во

презентираната симптоматологија, како и поради присуството на фази со уредно фукционирање и заздравување, без последици кај личноста, третманот на БАР е комплексен и се состои од акутно лекување на актуелните епизоди, но, освен тоа, основен и неопходен дел од менаџирањето е профилаксата, односно спречувањето наредни епизоди. [2, 3]



Биполарната депресија, односно депресивните епизоди при БАР, според клиничката презентација, наликуваат на униполарна депресија (рекурентно депресивно растројство). Но, присуството на манични епизоди кај ваквите пациенти ги класифицира во биполарно афективно растројство. Во однос на тоа колку се изразени и колку често се јавуваат фазите на депресија, БАР се класифицира како тип 1, каде што постојат алтернирачки фази на зголемено и на намалено расположение и кај кое доминираат маничните епизоди, и тип 2, каде што епизодите на депресија доминираат во клиничката слика, а периодите со зголемено расположение се краткотрајни (некогаш станува збор за часови или денови) и се самоограничувачки и непсихотични. [4,5]


Дефиниција и краток опис на терапијата при БАР 


Биполарното афективно растројство е долготрајна болест, која, освен промените во расположението, ги засега и сите аспекти на животот на личноста во однос на секојдневниот живот – физичкото здравје, професионалното функционирање, меѓучовечките односи и друго. Според голем број истражувања, иако во повеќе од 50 % од текот на болеста лицата со ова растројство се асимптоматични, постојат периодични влошувања на психичката состојба, па се јавува потреба од долготрајна поддршка, не само фармаколошка туку и психосоцијална. 



Важно е да се нагласи дека мал е бројот на пациенти со БАР кои примаат монотерапија, бидејќи не постои еден лек што ќе дејствува врз сите фази на растројството. [6] Лек кој е основа на лекувањето во сите фази на болеста е стабилизаторот на расположението, кој освен што помага да се спречи или да се намали појавувањето наредни епизоди, овозможува да не се дестабилизира расположението во спротивната фаза во текот на лекувањето на акутните симптоми на маничната или депресивна епизода. Терминот стабилизатор на расположение не може да го сретнеме во регистрите на лекови и не е одобрен од Агенцијата за храна и за лекови на Соединетите Американски Држави (Food and Drug Administration – FDA), бидејќи во оваа категорија спаѓаат лекови од различни психофармаколошки групи (антиконвулзиви, антипсихотици, анксиолитици), кои имаат различен спектар на дејство врз психичките функции. [7] Стабилизатори кои претежно дејствуваат врз БАР со претежно манични епизоди се lithium, valproatе, carbamazepine и антипсихотиците од втора генерација, додека, пак, лекови кои дејствуваат врз БАР со претежно депресивни фази на болеста се lamotrigine, lithium и комбинација на olanzapine со fluoxetine. [8]



Генерално, употребата на стабилизатори на расположението покажува поголема ефикасност во лекувањето на манијата во однос на депресијата. За разлика од традиционалните антиконвулзиви, кои првенствено имаат антиманичен ефект, lamotrigine е најефикасен за лекување и за профилакса при биполарна депресија. Освен тоа, тој е лек кој освен lithium е одобрен од FDA како терапија за одржување при БАР тип 1. [9] 



Во однос на акутните фази на болеста, постои разлика во терапевтскиот приод. За разлика од манијата и хипоманијата, кои можат да се купираат и кои добро реагираат на акутна и на профилактична терапија, депресивните фази на болеста претставуваат поголем предизвик. Во тој период треба да се купираат депресивните симптоми, но и да се одржи стабилноста на расположението, а антидепресивите може да го дестабилизираат, а понекогаш и да индуцираат брза измена на фазите (rapid cycling). [6] 



Современи препораки за терапијата на БАР 


Бидејќи третманот на БАР е комплексен, во секојдневната клиничка пракса ги користиме современите упатства за лекување. Всушност, упатствата (guidelines) даваат објаснување за целите и за опсегот на лекување, но треба да имаме на ум дека тие ни помагаат во донесувањето клинички одлуки при некомплицирано лекување на пациент со БАР, а не дека претставуваат ниво на стандардна грижа, бидејќи потребен е индивидуализиран приод во третманот. Тоа значи дека лекувањето треба да биде приспособено индивидуално, во зависност од водечката симптоматологија и од основната болест, но притоа треба да се внимава и на постоењето коморбидитети, на општата соматска состојба, како и на претпочитањето на пациентот.



Упатствата за БАР ни укажуваат на тоа кои лекови се применуваат при третман на поединечните епизоди, а кои, пак, за превенција од наредни епизоди и кога да се прекине лекувањето ако е тоа индицирано. Притоа, секогаш треба да избереме лек водејќи сметка за алгоритмите за лекување, како и за дадените упатства според медицината заснована на докази (МЗД) и на актуелни водичи. Најчесто се применува упатството според МЗД, кое е достапно на страницата на Министерството за здравство на Република Северна Македонија [10], а кај нас и во другите земји, како упатство кое е сеопфатно и најфреквентно цитирано, се користи упатството на Канадската мрежа за лекување растројства на расположението и анксиозност (Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments – CANMAT) и на Интернационалното здружение за БАР (International Society for Bipolar Disorders – ISBD). 


Упатство според МЗД


Според упатството, по правило, акутните фази се лекуваат од психијатри и во различните фази на растројството профилот на употребените психофармаколошки лекови се разликува. Третманот зависи од актуелната симптоматологија (манична или депресивна), додека, пак, по завршениот третман на акутната фаза, основно е спречувањето нови епизоди и појава на нарушување во функционирањето. Затоа е потребно редовно да го следиме психичкиот статус на пациентот, да ги едуцираме него и неговото семејство за препознавање на продромалните знаци, за да се идентификуваат промените во расположението во рана фаза. Треба да го посоветуваме пациентот да ги избегнува провокативните фактори на ризик, како што се недостигот на спиење и стресот. Во табела 1, табела 2 и табела 3 се прикажани препораките за употреба на лекови во поединечните фази на болеста, во однос на акутните епизоди, но и во фазите на ремисија, кога треба да се спроведе профилакса. Мешаните епизоди се лекуваат по препораките за манија [10].




Табела 1. Терапија за одржување кај БАР


Табела 2. Терапија за депресивна епизода кај БАР 


Табела 3. Терапија за манична епизода кај БАР 




Протоколот за лекување БАР од тип 2, во принцип, не се разликува од упатствата за тип 1, со тоа што постојат разлики во однос на употребата на антидепресиви и на погодноста на lamotrigine како терапија за одржување (но тој не треба да се употребува како монотерапија при БАР тип 1).


Упатство според CANMAT и според ISBD


Ова упатство има сеопфатна анализа, која може да ни помогне кога треба да донесеме клиничка одлука. Направена е опсежна анализа на литературата која се однесува на ефикасноста и на толерабилноста (безбедност на применетата интервенција), за да бидат формулирани дадените клинички препораки. Овој водич е прагматичен бидејќи врз база на оваа анализа се предлагаат алгоритми кои укажуваат на соодветни постапки во водењето на пациентот. Препораките за соодветен третман се базираат на критериуми за доказ. [11-14] 


Критериумите за доказ со степен 1 се базираат на рандомизирани клинички студии и на контролирани студии со плацебо, додека, пак, критериумот за доказ со степен 4 опфаќа мислења од експерти и е најниско рангиран. Исто така, нагласени се и контроверзиите во однос на некои докази. 


Според здруженијата CANMAT и ISBD, препораки за терапија за одржување/профилакса при БАР тип 1 прва линија се стабилизаторите на расположението (освен carbamazepine, кој е втора линија), а, исто така, и втората генерација антипсихотици, од кои во првата линија се quetiapine и aripiprazole, додека, пак, втора линија на избор се olanzapine и risperidone во депо форма. Освен монотерапија, препораките за комбинирана терапија/дополнителна терапија дозволуваат во прва линија употреба на lithium или на valproate, во комбинација со quetiapine, aripiprazole или со risperidone во депо форма. Како втора линија на избор се препорачува меѓусебна комбинација на стабилизатори на расположението или на стабилизатор со risperidone или со olanzapine, но и комбинирање lithium со lamotrigine или olanzapine со fluoxetine. Трета линија при комбинирана терапија е додавањето clozapine, електростимулативна терапија (ЕСТ) или антиепилептици (topiramate, oxcarbazepine) и др. (табела 4).


Табела 4. Препораки за превенција/профилакса/одржување при БАР тип 1



*Ограничено дејство при манија 


**Зa спречување манија 


***Најнова препорака 


Со ниво на доказ 1 кај акутна манија, како монотерапија се препорачуваат lithium, quetiapine, valproate, aripiprazole и risperidone како прв избор, додека, пак, како втор избор се olanzapine, carbamazepine и haloperidol (поради несаканите ефекти). При комбинирана терапија, како прв избор се препорачуваат комбинации на lithium или на valproate со антипсихотик од втора генерација, освен со olanzapine, кој е лек на избор од втора линија, како и комбинација на lithium со valproate. Трета линија се clozapine, oxcarbazepine и chlorpromazine како монотерапија, а кај комбинираната терапија комбинациите на lithium со carbamazepine, потоа на lithium или valproate со haloperidol или примена на ЕСТ. Не се препорачуваат комбинации на risperidone или на olanzapine со carbamazepine, како и монотерапија со lamotrigine, topiramate или со gabapentin (табела 5). 


Табела 5. Препораки за лекување акутна манија



*Да се внимава на метаболички ефекти 


Кога пациентот боледува од биполарна депресија, според овие две здруженија, прво треба да се процени терапијата која актуелно ја прима – дали истовремено прима стабилизатори на расположението или втора генерација антипсихотици или воопшто не прима терапија. Таа терапија се споредува со општите принципи и се започнува со терапија (ако не прима лекови) или се оптимизира онаа терапија која веќе ја прима пациентот, водејќи сметка за придржување кон терапијата (compliance). Ако и потоа изостане терапевтски одговор, се заменуваат или едниот или двата вида на лекот (односно стабилизаторот или антипсихотик од втора генерација), а ако е потребно, се заменуваат лековите од прва линија со алтернативни лекови од групата лекови од втора линија. Последна опција, ако нема подобрување на состојбата, се електростимулативната терапија (ЕСТ) или некои нови (експериментални) лекови. Препорачаните психофармаколошки лекови се прикажани во табела 6, каде што може да се воочи дека како монотерапија и кај биполарната депресија се препорачуваат lithium, lamotrigine или quetiapine, втора линија е valproate, додека, пак, трета линија се carbamazepine, olanzapine и ЕСТ.


Лекови што не се препорачуваат се aripiprazole и gabapentin. Комбинирана терапија од прв избор е комбинацијата на SSRI со психостабилизатор (lithium или valproate) или со olanzapine, а потоа и меѓусебна комбинација на стабилизаторите на расположението.  


Табела 6. Препораки за лекување акутна биполарна депресија (БАР од тип 1) 



При БАР тип 2, за кое, според овие две здруженија, нема доволно достапна литература со издржани клинички студии, во профилаксата се препорачуваат, како прва линија, quetiapine, lithium и lamotrigine, додека, пак, втора линија е venlafaxine, а трета линија се carbamazepine, valproate, escitalopram, fluoxetine и други антидепресиви. Ако се јавуваат и хипоманични епизоди, како трета линија се препорачува risperidone (табела 7). 


Табела 7. Препорака за терапија за одржување при БАР тип 2 со ниво на доказ


* за превенирање манија


Во терапијата на биполарна депресија при БАР тип 2 препорачан лек од прва линија е quetiapine, а втора линија е lithium (на терапевтското ниво од 0,8 до 1,2 mEq/L и антидепресивите venlafaxine и sertraline, кога доминира само депресија, т. е. кога не е со мешани симптоми). Lamotrigine со ниво на доказ 2 се препорачува, иако има контрадикторни податоци, а кај рефрактерните состојби може да се примени и ЕСТ. 


Психотерапевтските интервенции се, секако, комлементарни со фармакотерапијата и придонесуваат за поволен исход од третманот. Најчесто препорачувана е когнитивно- бихејвиоралната терапија. Во самиот терапевтски процес посебна улога имаат емпатијата, добивањето повратен ефект од пациентот и оформувањето колаборативен терапевтски сојуз со него. 


ЗАКЛУЧОК


Во терапијата за БАР, за успешно менаџирање на различните епизоди, потребно е да ги користиме упатствата што се изведени врз основа на научни докази. Тоа ни овозможува да избереме соодветен третман со кој ќе добиеме максимална клиничка ефикасност. Секогаш треба да се има индивидуализиран пристап за секој поединечен пациент, водејќи сметка за можните коморбидни состојби, комплексните клинички презентации, специфичните возрасни групи на пациенти (млади лица, жени во репродуктивен период и пациенти во напредната возраст), како и за можните несакани ефекти од терапијата. Самиот третман може да се одвива како монотерапија, но и како комбинирана терапија. При недостиг на терапевтски одговор, прво треба да ја ревидираме дијагнозата (постоење коморбидитети, брза измена на фазите или појава на мешани симптоми), а потоа и придржувањето на пациентот кон терапијата [15]. 


Во однос на терапијата за биполарна депресија, која е често тешка за менаџирање, потребно е да се води сметка за можен премин во спротивната фаза, брза измена на фазите или за појава на мешани симптоми, особено при додавање антидепресиви. Додека, пак, кај депресијата при БАР тип 2 во клиничката пракса најчесто се препорачуваат lamotrigine и quetiapine.


Референции


1. Goodwin FK, Jamison KR. Manic-depressive illness. Oxford University Press, Berlin 1990. pp.74-84.


2. Vieta E. Managing Bipolar Disorder in Clinical Practise. 2nd Ed. Current Medicine Group, London, 2009. 


3. Стефановски Б. Упатства за практикување медицина заснована на докази. Министерство за здравство на Република Македонија. Скопје 2009/2010; 198–206. 


4. Hotujac Lj, et al. Bipolarni afektivni poremećaj. Hrvatsko psihijatrisko društvo; Zagreb, 2007.


5. Stahl SM. Stahl’s essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical applications. 3rd edition, Cambridge University Press, New York; 2008.


6. Center for Drug Evaluation and Research. (2005, 01 April). Electronic orange book: Approved drug products. Washington, DC: U.S. Food and Drug Administration. Пристепено на 29.6.2021 на Lamotrigine (chemeurope.com) 


7. Angst J. The bipolar spectrum. Br J Psychiatry 2007;190:189–191.


8. Lloyd L. C. et al. Bipolar depression: clinically missed, pharmacologically mismanaged. TherAdv.Psychopharmacol 2011;1(5):153–162. 


9. Grunze H. et al. The WFSBP Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disoders: Update 2012 on the long-term treatment of bipolar disorder. The World Journal of Biological Psychiatry 2013;14:154–219. 


10. Упатство за медицинско згрижување при биполарно растројство. Службен весник на Република Македонија од 27.2.2015. zdravstvo.gov.mk/wp-content/uploads/2015/08/Bipolarno-rastrojstvo.pdf


11. Yatham L.N. et al. Bipolar Depression: Treatment Options. Can J. Psychiatry 1997;42Suppl 2:87S–91S. 


12. Yatham L. N. et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2009. Bipolar Disorders 2009;11:225–255. 


13. Yatham L. N., Kennedy S. H., Parikh S. V. et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2013. Bipolar Disord 2013: 15: 1–44. 


14. Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2018;20(2):97-170. doi:10.1111/bdi.12609


15. Malhi GS, Bassett D, Boyce P, et al. Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry 2015;49(12):1087-1206. doi:10.1177/0004867415617657


16. Malhi GS, Bell E, Bassett D, Boyce P, Bryant R, Hazell P, Hopwood M, Lyndon B, Mulder R, Porter R, Singh AB, Murray G. The 2020 Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders. Aust N Z J Psychiatry. 2021 Jan;55(1):7-117. doi: 10.1177/0004867420979353. PMID: 33353391