test

Современ тераписки пристап во лекување на дислипидемиите

Терапијата на дислипидемиите се базира врз таканаречен степенест модел, кој вклучува правилна класификација на покачените серумски липиди и на факторите на ризик кај пациентот, потоа започнување на лекување со соодветна диета и преминување на поагресивно лекување со одделни или со комбинирани лекови доколку тоа е потребно.

Во 1985 година Националната едукативна програма за холестерол (National Cholesterol Education Program – NCEP) во САД предлага примена на поинтензивно лекување кај пациенти со ризик-фактори 2, согласно со дадените упатства за класификација на вредностите на липидите во крвта. Класификацијата е базирана врз вредностите на триацилглицеролите, на LDL- и на HDL-холестеролот во крвта и врз постоењето или врз отсуството на други фактори на ризик за појава на КАБ.

Првите препораки за класификација и за лекување на дислипидемиите кај возрасните пациенти (Adult Treatment Panel I) се објавени во 1989 година, а потоа тие се модифицирани во согласност со резултатите добиени од големите клинички студии. Досега се објавени следните препораки: Листа со препораки за лекување возрасни пациенти I, Листа со препораки за лекување возрасни пациенти II и Листа со препораки за лекување возрасни пациенти III (Adult Treatment Panel I, Adult Treatment Panel II и Adult Treatment Panel III), коишто последно беа објавени во 2001 година, а во 2004 година беа повторно модифицирани.

¨ Листа со препораки за лекување возрасни пациенти I (1989) (Adult Treatment Panel I (1989))

¨ Препораки за подобрување на мерењето холестерол (1990) (Recommendations for Improving Cholesterol Measurement (1990))

¨ Стратегии за населението за намалување на холестеролот во крвта (1990) (Population Strategies for Blood Cholesterol Reduction (1990))

¨ Нивоа на холестерол во крвта кај деца и кај адолесценти (1991) (Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescens (1991))

¨ Листа со препораки за лекување возрасни пациенти II (1993) (Adult Treatment Panel II (1993))

¨ Препорака за мерење липопротеини (1995) (Recommendation on Lipoprotein Measurement (1995))

¨ Листа со препораки за лекување возрасни пациенти III (2001)(Adult Treatment Panel III (2001))

¨ Листа со препораки за лекување возрасни пациенти IV (2013) (Adult Treatment Panel IV (2013))

¨ 2016 Европски водич за превенција од кардиоваскуларно заболување во клиничката практика (2016 Europian Guidelines on cardiovascular disease preventiot in clinical practice)

¨ 2016 Водичи од Европското кардиолошко здружние и од Европското здружение за атеросклероза за справување со дислипидемии (2016 ESC/EAS Guidelines for the management of Dyslipidaemias)

¨ Водичи за липиди (2018), ажурирање на водичите од Американскиот колеџ за кардиологија и од Американска асоцијација за срце 2013 (Lipid Guidelines (2018)Updates from ACC/AHA Guidelines 2013)

¨ 2019 Водичи од Европското кардиолошко здружние и од Европското здружение за атеросклероза за справување со дислипидемии: модификации на липидите за да се намали кардиоваскуларниот ризик (2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk)

Значајни се измените предложени од третите препораки во однос на класификацијата на ризикот и на лекувањето и тие препорачуваат:

  • намалување на прагот на вредностите на липидите за отпочнување терапија;

  • издигнување на индивидуите со шеќерна болест, коишто се без КАБ, на ниво на индивидуи коишто имаат КАБ;

  • издигнување на лицата со еквиваленти на срцево заболување, односно со други клинички атеросклеротични заболувања (периферни артериски заболувања, абдоминална аортна аневризма, симптоматична каротидна артериска болест), на ниво на лицата што имаат КАБ;

  • идентификација на индивидуи со мноштво метаболички ризик-фактори (метаболички синдром) како кандидати за интензивна промена на начинот на живот (TLC-therapeutic lifestyle changes).

Терапијата за корекција на патолошките вредности на липидите во крвта се базира на таканаречениот степенест модел, којшто вклучува:

  1. правилна класификација на дислипидемиите,

  2. диета како базичен чекор во терапијата и

  3. премин кон медикаментозна терапија.

Доколку максималната терапија со диета не ги коригира вредностите на липидите во крвта, пациентите стануваат кандидати за терапија со лекови.

Најагресивната терапија за зголемените маснотии во крвта е резервирана за пациентите со најголем ризик за заболување на крвните садови.

Значајно намалување на вредностите на атерогените холестеролски фракции се дадени во 2001 година. Според препораките на NCEP/ATP III, пациентите се групирани во три ризик-категории, според кои се одредува целната вредност на LDL-холестеролот и започнувањето со медикаментозна терапија:

  • Кај пациентите со КАБ, целните вредности на LDL-холестеролот се 2,6 mmol/l. Кај овие пациенти медикаментозната терапија е оправдана и препорачана и при вредности пониски од целните. Модификацијата на препораките од NCEP/ATP III во 2004 година е намалување на вредностите на LDL на 1,8 mmol/l.

  • Кај пациентите со повеќе од 2 големи фактори на ризик (пушење, артериска хипертензија, низок HDL, фамилијарна анамнеза на предвремена КАБ, возраст), целните вредности на LDL-холестеролот се 3,4 mmol/l. Ако со промена на стилот на живот тие не се постигнат, се воведува медикаментозна терапија. Модификацијата на препораките од NCEP/ATP III во 2004 година е намалување на вредностите на LDL на 2,6 mmol/l.

  • Кај пациентите со 0 – 1 фактори на ризик, целните вредности на LDL-холестеролот се 4,1 mmol/l. Ако со промена на стилот на живот тие не се постигнат, се воведува медикаментозна терапија. Модификацијата на препораките од NCEP/ATP III во 2004 година е намалување на вредностите на LDL на 3,4 mmol/l.

Европскиот водич за превенција од кардиоваскуларно заболување во клиничката практика и Водичиот од Европското кардиолошко здружние и од Европското здружение за атеросклероза за справување со дислипидемии во 2016 година ги даваат следните целни вредности на LDL-холестеролот за превенција од кардиоваскуларните заболувања кај пациентите со проценет различен степен на ризик:

  • LDL-холестерол (mmol/l): Кај пациентите со многу висок ризик препорачаната целна вредност е 1,8, кај пациентите со висок ризик препорачана целна вредност е 2,6, а кај оние со умерен или со низок ризик е 3,0.

  • HDL-холестерол (mmol/l): кај мажи > 1,0, кај жени > 1,2.

  • Триглицериди (TG) (mmol/l): 1,7 означува помал ризик, додека повисоките нивоа укажуваат на потреба да се бараат други фактори на ризик.

2019 Водичи од Европското кардиолошко здружние и од Европското здружение за атеросклероза за справување со дислипидемии ги даваат следните целни вредности на LDL-холестеролот за заштита од кардиоваскуларните заболувања кај пациентите со проценет различен степен на ризик:

  • LDL-холестерол (mmol/l): > 50 % редукција на базичните вредности. Кај пациенти со многу висок ризик препорачана целна вредност е 1,4, со висок ризик е 1,8, со умерен ризик е 2,6 и со низок ризик е до 3,0.

  • Не-HDL-холестерол (mmol/l): споредните целни вредности се < 2,2; 2,6 и 3,4 mmol/L за многу висок, висок и за умерен ризик, соодветно.

  • Триглицериди (TG) (mmol/l): 1,7 означува помал ризик, а повисоките нивоа укажуваат на потреба да се бараат други фактори на ризик.

  • Аполипопротеин-B: секундарните целни вредности на ApoB се < 65, 80 и 100 mg/dL за луѓе со многу висок, висок и со умерен ризик, соодветно.

  • Липопротеинот-а (Lp-a) се испитува кај пациентите со ризик и кај фамилијарните хиперлипидемии. Неговите вредности > 180 mg/l се поврзуваат со рана појава на кардиоваскуларни појави. При негови високи вредности, треба поагресивно да се намалуваат вредностите на LDL-холестеролот.

Кај повеќето хипертензивни пациенти коишто примаат терапија се препорачуваат пониски целни вредности на липидите, под услов лекувањето добро да се поднесува.

Препораките за следење на пациентите со дислипидемии се следните:

  • По почеток на терапијата, контрола по 4 – 6 недели (со повторување на секои 3 месеци).

  • При адекватен тераписки одговор, следењето се продолжува (на секои 4 – 6 месеци).

  • При неадекватен тераписки одговор, се препорачува промена на лекот или на комбинираната терапија.

Во терапијата може да се додадат и езетимиб, којшто спречува егзогена апсорпција на холестерол, како и инхибитори на PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9).

Комбинацијата на високи дози статини, инхибитори на PCSK9 и езетимиб, ја редуцира вредноста на LDL-холестеролот за ~85 %.

Редукцијата од 1,0 mmol/L на LDL-C ја намалува инциденцијата од големи коронарни појави, коронарни реваскуларизации и од исхемичен мозочен удар за околу 20 %.

Но, сепак, нема доволен број студии коишто ја гарантираат долгорочната безбедност од намалувањето на вредностите на LDL-холестеролот до ова ниво.

С Т А Т И Н И

Многубројните клинички студии, сепак, ги издвојуваат статините како терапија од прв ред во однос на покачените вредности на вкупниот холестерол и на атерогениот LDL-холестерол и на намалените вредности на протективниот HDL-холестерол. Кога се работи за покачени вредности на триацилглицеролите, најефикасни за нивно намалување се покажале фибратите.

За умерено покачени триглицериди, прв избор на терапија се статини (Торвекс, Холеста, Ропуидо). Ако триглицеридите изнесуваат над 5,6 mmol/l, прв лек на избор е фибрат (Триглид). При мешана дислипидемија (пр. при шеќерна болест) терапијата треба да започне со статин. Ако и по извесен период нивото на триглицериди изнесува над 2,3 mmol/l, кон статинот се додава и фенофибрат (Торвекс + Триглид или Ропуидо + Триглид), со титрирање на дозата на статинот почнувајќи од пониската доза.

Основното дејствување на статините е преку инхибиција на редуктазата 3-хидрокси-3-метил-глутарил-коензим-А (HMG-CoA-редуктаза), којшто е клучен ензим во синтезата на ендогениот холестерол, што е застапен со 2/3 од вкупниот холестерол во организмот, во однос на егзогениот холестерол, што е застапен со 1/3.

Во моментов постојат следните статини:

  • росувастатин (10 – 40 mg) (Ропуидо)

  • аторвастатин (10 – 80 mg) (Торвекс)

  • симвастатин (10 – 80 mg) (Холеста)

  • флувастатин (10 – 80 mg)

  • ловастатин (20 – 80 mg)

  • правастатин (10 – 40 mg)

  • питавастатин (1, 2, 4 mg)

  • церивастатин (0,2 – 0,8 mg)

Статините ја инхибираат HMG-CoA-редуктазата, ензим којшто е инволвиран во формирањето на холестеролот.

Инхибицијата на синтезата на холестеролот, како ран чекор во метаболичката патека, може да влијае на неколку функционални важни молекули подолу од местото на дејствување (downstream ефекти).

Како одговор на ова, хепатоцитите дополнително го регулираат и го зголемуваат порастот на бројот на LDL-рецепторите, зголемувајќи го врзувањето и отстранувањето на LDL-холестеролот и на LDL-прекурзорите од плазмата. Ова резултира и со покачување на нивоата на протективниот HDL-холестерол.

Шематски приказ на механизмот на дејствување на статините

Плеотропни (нелипидни) ефекти на статините

Статините може да предизвикаат голема редукција на нивоата на плазматскиот холестерол и се утврдени лекови за лекување на хиперхолестеролемијата и на комбинираната хиперлипидемија. Клиничките студии покажале дека тие може да предизвикаат регресија на васкуларната атеросклероза, како и намалување на кардиоваскуларниот морталитет и морбидитет кај пациентите со и без коронарно срцево заболување.

Статините може да интерферираат со механизми вклучени во настанувањето на атеросклеротичните лезии, независно од нивните хипохолестеролемични ефекти.

Поседувањето мноштво ефекти претставува општ атрибут на биолошки активните молекули, често насочени кон значителен број различни метаболички системи. Ваквото мноштво ефекти на лековите коишто го намалуваат нивото на липидите во крвта, особено статините (коишто се во центарот на вниманието последните неколку години), познати како плеотропни ефекти, влијаат на широка палета системи коишто вклучуваат:

стабилизирање на атеросклеротичните лезии, антиоксидативни ефекти, антипролиферативни ефекти, антиинфламаторни ефекти, антитромбоцитни ефекти, инхибиција на тромбоцитната активација, подобрување на вазодилатацијата зависна од ендотелот.

Се смета дека токму плеотропните ефекти на статините, односно нивното вазодилататорно влијание, преку зголемувањето на продукцијата на NO, антитромботичните, антипролиферативните и плака-стабилизирачките ефекти, објаснуваат дел од маркантната кардиоваскуларна корист поврзана со терапијата со статините, докажана во големите клинички студии.

Можни несакани ефекти на статините

Статините треба претпазливо да се даваат и следат кај пациенти со хронично хепатално заболување, пациенти што консумираат алкохол, пациенти со бубрежна инсуфициенција и кај пациенти што имаат зголемени вредности на трансаминазите и на фосфокиназата на креатин во крвта.

При употреба на статините треба да се води сметка за можните несакани дејства, што подразбира редовна контрола на хепаталните ензими (AST, ALT) и на вредностите на фосфокиназата на креатин (CPK).

Покачените вредности на хепаталните трансаминази укажуваат на можни оштетувања на црниот дроб, а високите вредности на фосфокиназата на креатин укажуваат на оштетување на скелетната мускулатура. Појавата на миопатии е почеста кај пациентите што земаат комбинирана хиполипемична терапија, статин со фибрат или никотинска киселина, а особено ако пациентот се лекува со имуносупресивна терапија (циклоспорин).

Индикација за прекинување на лекот е покачување на серумските трансаминази 3 пати над референтната вредност.

Покачените вредности на фосфокиназата на креатин над 10 пати и појавата на миопатии, температура и треска, исто така, индицираат прекинување на лекот. Несаканите придружни појави се реверзибилни и најчесто дозно зависни. Многу ретко може да се појават хепатитис и рабдомиолиза, предизвикани од статините.

Поради фактот што дислипидемиите најчесто се асимптоматични и се откриваат со случајни лабораториски иследувања, што спаѓаат во групата на менливи фактори на ризик и што, од друга страна, корекцијата на нивните патолошки вредности во крвта доведува до забавување на текот и на развојот на атеросклерозата со сите нејзини последици, неизбежно се наметнува прашањето за скрининг на ризичната популација.

Скринингот, всушност, би претставувал исклучително значајна процедура за идентификација на лицата кај коишто може да се применат мерки за намалување на нивните атерогени липопротеински нивоа, со цел да се намали кардиоваскуларниот морбидитет и морталитет.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Albers J.J., Hazzard W.R. „Immunochemical Quantication of human plasma Lp(a) lipoprotein“. Lipids 9, 1974, 15–26.

  2. AmGottoClinician’s Manual on Hyperlilidaemia 1990, International Atherosclerosis Society ISSN 0958-1650.

  3. Aufenger J. Lipoproteins Boehringer Mannheim Gmbh D-68298

  4. Anderson T.J., Gerhart M.D. „Systemic nature of endothelial dysfunction in atherosclerosis“. Am.J.Cardiol 75, 1995, 71B-74B.

  5. Goldman/Braunwald. Primary Cardiology. 1998. ISBN 0-7216-6402-4 ch.29,5,6

  6. Goldstein J.L. and Brown M.S. „Atherosclerosis“. Lipidi 49, 1986, 41994.

  7. Obradovic V. Cardiology. vol 11, br. 3, 1990. Yu ISSN 0352-9320

  8. Aufenger J. Lipoproteins Boehringer Mannheim Gmbh D-68298

  9. Drugs affecting lipid metabolism, New York, NY (USA), October 4 – 7, Feb 2007 prevention of atherosclerosis and other cardiovascular diseases www.siset.org/newyork 2007.pdf

  10. Gould A.L. et al. Circulation 1998, 97: 946 – 52.

  11. Lipids in Cardiology Eur.H.J., 1998, vol 19, suppA.

  12. Bard J.M., Osel-Hagen E. „Changes in Plasma apolipoprotein B containing lipoparticle levels following therapy with fluvastatin and cholestyramine“. Am.J.Cardiol 76 (2(65A–70A), 1995.

  13. Mc Gill D.A. „Apo A1 and B as predictors of angiographically assessed coronary artery disease“. J Assoc.Physic 41 (11), 1993, 713–715.

  14. Pekkanen J., Linn S., Heiss G. et al. „Ten-year mortality from cardiovascular disease in relation to cholesterol level among men with and without preexisting cardiovascular disease“. N Eng J Med 322, 1990, 1700–7.

  15. Scanu D.L., Lawn R.M., Berg K. „Lipoprotein (a) and atherosclerosis“. Ann Intern Med 115, 1991, 200–218.

  16. The World Health Report (2002) Reducing risk, PromotingHealthyLife. Geneve: World Health Organization; Available online at: www.who.int/whr/2002/en.

  17. Albers J.J., Hazzard W.R. „Immunochemical Quantication of human plasma Lp(a) lipoprotein“. Lipids 9, 1974, 15–26.

  18. Dzekova-Stojkova S. „Lipoproteini i ateroskleroza“. Mak. Med. pregled 49 (1–2), 1995, 7–15.

  19. Grace M. Lindsay, Allan Gaw. Coronary Heart Disease Prevention. ISBN 0 443 07117 9, 2004.

  20. Anne K. Sontar I. Update on low density lipoprotein receptor mutation Current Opinion in lipidology, 1998, 9: 141–147.

  21. Ambrose J.A. „Angiographic progresion of coronary artery disease and the development of myocardial infarction“. J.Am.CollCardiol 12, 1998, 56–62.

  22. Assmann G. „H.relation of high-density lipoprotein cholesterol and tryglicerides to incidence of atherosclerotic coronary artery disease (thePROCAM experience). Prospective Cardiovascular Munster study“. Am J Cardiol 70, 1992, 733–7.

  23. Scanu D.L., Lawn R.M., Berg K. „Lipoprotein (a) and atherosclerosis“. Ann Intern Med 115, 1991, 200–218.

  24. Goldberg I. Lipid metabolism. Current Options in Lipidology 1996, 7:U184-U192

  25. Sacks F.M., Pasternak R.C., Gibson C.M. „for the Harward Atherosclerosis Reversibility Project (HARP) group: Effects on coronary atherosclerosis of decrease in plasma cholesterol concentrations in normocholesterolaemic patients“. Lancet 344, 1994, 1182–1186.

  26. Braunwald E. Heart Disease-A a textbook of Cardiovascular medicine 6th Edition (1998).

  27. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001, 285: 2486–2497.

  28. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet (2002), 360: 7–22.

  29. Stein E.A. et al. „Comparison of statins in hipertriglyceridemia“. Am J Cardiol 81 (4A), 1998, 66B–69B.

  30. Sandkamp M., Franke H. „Lipoprotein (a) is an indenpendent risck factor for myocardial infarction at a yong age“. Clin chem 38, 1990, 20–5.

  31. V. Arsova, M. Noshpal. „The importance of levels of serum apoproteins A1 and B, and their ratio as markers in predicting the extend of coronary artery disease“. Acta Pharm. 48, 1998, 281–288.

  32. Atherosclerosis. 2014 Nov, 237 (1): 319–35.

doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.09.026. Epub 2014 Sep 30.

  1. Fitzgerald K., White S., Borodovsky A., Bettencourt B.R., Strahs A., Clausen V., Wijngaard P., Horton J.D., Taubel J., Brooks A., Fernando C., Kauffman R.S., Kallend D., Vaishnaw A., Simon A. „A highly durable RNAi therapeutic inhibitor of PCSK9“. N Engl J Med 376, 2017, 41–51.

34. Ray K.K., Landmesser U., Leiter L.A., Kallend D., Dufour R., Karakas M., Hall T., Troquay R.P., Turner T., Visseren F.L., Wijngaard P., Wright R.S., Kastelein J.J. „Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol“. N Engl J Med 376, 2017,1430–1440.

35. Saeed A., Ballantyne C.M. „Bempedoic acid (ETC-1002): a current review“. Cardiol Clin 36, 2018, 257–264.

  1. Saeed A., Ballantyne C.M. „Bempedoic acid(ETC-1002): a current review“. Cardiol Clin 36, 2018, 257–264.

37. Ballantyne C.M., Banach M., Mancini G.B.J., Lepor N.E., Hanselman J.C., Zhao X., Leiter L.A. „Efficacy and safety of bempedoic acid added to ezetimibe in statinintolerant patients with hypercholesterolemia: a randomized, placebocontrolled study“. Atherosclerosis 277, 2018, 195–203.

38 Ray K.K., Bays H.E., Catapano A.L., Lalwani N.D., Bloedon L.T., Sterling L.R., Robinson P.L., Ballantyne C.M. „CLEAR Harmony Trial. Safety and efficacy of bempedoic acid to reduce LDL cholesterol“. N Engl J Med 380, 2019, 1022–1032.

39 Williams B., Mancia G., Spiering W., Agabiti Rosei E., Azizi M., Burnier M., Clement D.L., Coca A., de Simone G., Dominiczak A., Kahan T., Mahfoud F., Redon J., Ruilope L., Zanchetti A., Kerins M., Kjeldsen S.E., Kreutz R., Laurent S., Lip G.Y.H., McManus R., Narkiewicz K., Ruschitzka F., Schmieder R.E., Shlyakhto E., Tsioufis C., Aboyans V., Desormais I. „Authors/Task Force Members. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension“. J Hypertens 36, 2018, 1953–2041.

40. Amarenco P., Bogousslavsky J., Callahan A. III, Goldstein L.B., Hennerici M., Rudolph A.E., Sillesen H., Simunovic L., Szarek M., Welch K.M., Zivin J.A. „Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack“. N Engl J Med 355, 2006, 549–559.

41. Amarenco P., Labreuche J. „Lipid management in the prevention of stroke: review and updated meta-analysis of statins for stroke prevention“. Lancet Neurol 8, 2009, 453–463.

42. Giugliano R.P., Pedersen T.R., Park J.G., De Ferrari G.M., Gaciong Z.A., Ceska R., Toth K., Gouni-Berthold I., Lopez-Miranda J., Schiele F., Mach F., Ott B.R., Kanevsky E., Pineda A.L., Somaratne R., Wasserman S.M., Keech A.C., Sever P.S., Sabatine M.S. „FOURIER Investigators. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDLcholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial“. Lancet 390, 2017, 1962–1971.

Др. Марина Јуруковска

Клиничка болница Аџибадем Систина,Скопје