test

Улогата на пробиотиците при третман на воспалителните цревни заболувања (ВЦБ)

1.Вовед

Воспалителната болест на цревата (ВБЦ) е хронично и релапсирачко воспаление, кое ги вклучува улцерозниот колитис и Кроновата болест. Иако инциденцијата се зголемува на глобално ниво, прецизната етиологија останува нејасна и лек за ВБЦ, кој ќе има висока процентуална успешност во лекувањето, допрва треба да се открие. Најприфатена хипотеза за патогенезата на ВБЦ е дека претставува комплексна интеракција меѓу генетиката и факторите на животната средина, а имунолошкиот систем на домаќинот доведува до имунолошка реакција и до хронично воспаление на цревата.

Човековиот гастроинтестинален тракт содржи комплексен збир на микроби, колективно наречен микробиота на цревата. Физиолошкатa функција на цревната микробиота е поврзана со исхраната, имунолошкиот систем и со одбраната на домаќинот. Напредокот на технологијата за секвенционирање идентификувал промена на составот и на функцијата на цревата микробиота, која се нарекува дисбиоза. Клиничките и експерименталните податоци покажуваат дека дисбиозата може да игра клучна улога во патогенезата на ВБЦ. Овој преглед е фокусиран на физиолошката функција на цревната микробиота и на асоцијацијата меѓу микробиотата на цревата и патогенезата кај ВЦБ.



Воспалителни цревни заболувања и пробиотици

2.1. Дефиниција

Воспалителната болест на цревата (ВЦБ) е хронична воспалителна состојба на гастроинтестиналниот тракт (ГИ), која се карактеризира со нарушена структура на мукозата, изменет микробиолошки состав на цревата и со системски биохемиски абнормалности. ВЦБ има две главни клинички форми: улцерозен колитис и Кронова болест, кои се разликуваат според различните клинички манифестации на воспаленијата и според цревната локализација. Улцерозниот колитис ги зафаќа ректумот и целото дебело црево додека, пак, Кроновата болест може да зафати кој било дел од дигестивната туба – од усната шуплина до анусот. Она што е карактеристично и што ги отежнува состојбата на пациентите и пристапот кон лекувањето е појавувањето на голем број екстраинтестинални манифестации на болеста. Клинички се карактеризираат со рекурентни воспаленија на делови на дигестивната туба, со различни клинички манифестации и со хроничен и непредвидлив тек на болеста.

Околу 10 % од пациентите со воспалителни цревни болести имаат недетерминирана форма на колитис, со карактеристики кои не можат да се определат ни како улцерозен колитис ни како Кронова болест. Оваа форма е со нејасен природен тек, а терапевтските препораки се секогаш предизвик.

Во текот на изминатата деценија ВЦБ се појави како глобален, јавен, здравствен предизвик, а фреквенцијата на инциденцијата постепено се зголемува. Највисока стапка на инциденција е забележана во развиените земји, како што е Северна Америка, Европа, Австралија и Нов Зеланд, но постепено станува почеста и во областите во развој, како што се Азија и Јужна Америка, и во земјите во развој, како што се Бразил, Јужна Кореја и Кина.

Иако прецизната етиологија на ВЦБ е непозната, најдоминантната хипотеза сугерира дека е резултат на претеран имунолошки одговор, активиран од факторите на животната средина, кон променетата цревна микробиота или кон патогените микроорганизми кај генетски склон домаќин.

Цревната микробиота е променета кај патологијата на ВЦБ, но, сепак, не е јасно дали станува збор за воспаление на цревата кое настанува поради промена на цревната флора или промената се јавува како последица од него. Дополнително, како придонесуваат овие бактерии за патогенезата на ВЦБ останува нејасно.

Појаснувањето на овие прашања ќе биде пресвртница во развојот на ефективна терапија за ВЦБ и за други нарушувања поврзани со цревната микробиота.


2.2. Анамнеза и клиничка слика

Boспалителните цревни болести ги карактеризираат промени во цревните празнења според бројот и според конзистенцијата, со примеси на слуз и/или на крв. Двете болести се јавуваат и кај мажи и кај жени, без разлики во возрасните групи. Улцерозниот колитис се карактеризира со крвави празнења, тенезми, како и со итноста за цревно празнење. Хематохезијата е ретка кај Кроновата болест, која е придружена со поизразена појава на потхранетост и на малаксаност. Лезиите на прескок, кои можат да се јават по должината на целата дигестивна туба, кај Кроновата болест прават намалена интестинална апсорпција, недостиг на Б12, како и малапсорпција на жолчните соли. Фулминантниот колитис, токсичниот мегаколон и перфорацијата на колон се почести кај улцерозниот колитис, но ретко можат да се јават и кај Кроновата болест. Екстраинтестиналните манифестации се слични кај двете заболувања.

Пациентите со улцерозен колитис често имаат нормален наод при физикален преглед, додека, пак, кај пациентите со Кронова болест, особено ако се работи за илеоколитис, чест наод е палпабилната резистенција во десниот долен квадрант, како и различниот степен на абдоминална дистензија. Барабанестите прсти, еписклеритисот и нодозниот еритем почесто се асоцирани со Кроновата болест, додека, пак, pyoderma gangrenosum е почеста кај улцерозниот колитис. Кај Кроновата болест она што ја отежнува состојбата на пациентите е перианалната болест, како и ректовагиналните фистули.


2.3 Дијагностички постапки

2.3.1. Лабораториски испитувања

Лабораториските испитувања имаат важна улога во дијагностицирањето и во следењето на пациентите со ВЦБ. Анемијата, леукоцитозата, тромбоцитозата, забрзаната седиментација и вредностите на Ц-реактивниот протеин како неспецифичен параметар за воспаление варираат во зависност од состојбата на дигестивниот тракт. Повеќе од половина од пациентите со Кронова болест имаат недостиг на фолати и на витамин Д, додека, пак, повеќе од половина од пациентите со улцерозен колитис имаат недостиг на железо. Потешките форми на Кронова болест се придружени со потхранетост и со хипоалбуминемија.

2.3.2. Серолошки маркери

Перинуклеарните антинеутрофилни антитела (pANCA) можат да се најдат кај 80 % од пациенти со улцерозен колитис и кај помалку од 10 % кај пациенти со Кронова болест. Антителата на Saccharomyces cervisiae (ASCA) почесто се јавуваат кај Кроновата болест, кај околу 60 % од пациентите, но и кај пациенти со улцерозен колитис, кои се отпорни на терапија.

2.3.3. Фекален калпротектин

Фекалниот калпротектин е чувствителен и специфичен маркер за воспаление на цревата и е корисна неинвазивна метода за испитување на пациенти кај кои постои сомнеж дека симптомите се предизвикани од ВЦБ. Нормалното ниво има негативна, висока предвидувачка вредност за ВЦБ.

2.3.4. Ендоскопски испитувања

Колоноскопијата со ретроградна илеоскопија, со земање биоптичен примерок и со негова хистопатолошка анализа, е златен стандард при дијагностиката на ВЦБ.

Ендоскопскиот наод кај улцерозниот колитис кој започнува од ректумот и од сигмата е придружен со едем на лигавицата и со промени во континуитетот, а често се случува да биде зафатен и целиот колон. Хроницитетот за заболувањето ја менува структурата на лигавицата и таа станува како калдрма, со чест наод за инфламаторни псевдополипи. Околу 50 % од пациентите со Кронова болест имаат уредна лигавица на ректум и на сигма. Промените се фокални и на прескок во дистрибуцијата со афтозни, линеарни стеланти или серпегинозни промени.

2.3.5. Хистолошки наоди

Кај улцерозниот колитис типични хистопатолошки карактеристики се крипталните апсцеси, со акумулација на неутрофили во lamina propria, ирегуларната вилозна површина, намаленото количество на слуз и крипталната дисторзија и атрофија.

Кроновата болест хистопатолошки ја карактеризира наод на неказеирачки епителоидни грануломи, кои можат да бидат видени кај 10 до 28 % од биоптичните материјали и кај околу 50 % од хируршките препарати, но наодот на микрогрануломите и на изолираните гигантски клетки е показател за Кронова болест.

2.3.6. Радиолошки иследувања: пасажа на црева, иригографија, ултразвук, КТ и магнетна ентерографија.

Пасажата на тенко црево е уредна кај улцерозниот колитис, додека, пак, кај Кроновата болест се наоѓа наод на израмнети цревни хаустри, дилатација на цревото и стеноза или фистули.

Иригографијата кај пациентите со улцерозен колитис укажува на континуирана оштета со псевдополипоза, ако ја има, додека, пак, кај Кроновата болест се гледаат дефекти на прескокот, фисури, стенози и фистули.

Ултразвукот и КТ на абдомен се корисни методи за анализирање на екстраинтестиналните или на супуративните промени кај Кроновата болест, како што се апсцесите или хиронефрозата, при дијагностиката на последиците од двете заболувања, како што се холелитијазата или нефролитијазата.

Магнетната ентерографија е делот што недостигаше во испитувањата на тенкото црево и кој сѐ повеќе се применува за додиференцирање на состојбата на тенкото црево на пациентите со Кронова болест.


2.4. Воспалителни цревни заболувања и малигна болест

2.4.1 Колоректален карцином

Поврзаноста меѓу инфламацијата и појавата на карцином е опишана уште пред повеќе од 150 години од Роберт Вирхов. Колоректалниот карцином (КРК) и воспалителните заболувања на цревата се најраспространетите болести на дигестивниот систем, а нивната поврзаност е недвосмислена. Долготрајниот воспалителен процес е една од причините за спорадични, но и за наследни карциноми, бидејќи се одразува врз малигната трансформација кај широк спектар на неопластични заболувања, вклучително и кај колоректалниот карцином.

Релативниот ризик за појава на колоректален карцином кај пациенти со улцерозен колитис се смета дека е од 0,8 до 23 пати повисок во однос на општата популација. Како ризик-фактори за појава на колоректален карцином кај ВЦБ се смета дека се должината на траењето на болеста, нејзината проширеност, како и активноста и фамилијарната анамнеза за колоректален карцином.

2.4.2. Карцином на тенко црево

Најчеста локализација на карциномите на тенкото црево кај пациенти со Кронова болест е илеумот. Ризик-фактори се должината на траењето на болеста, фистулизирачкиот облик на болеста и проширеноста на заболувањето.

2.4.3. Гастроинтестинален лимфом

Досегашните студии кај пациенти со воспалителни цревни заболувања и со појава на лимфом укажуваат на негова поголема зачестеност споредбено со општата популација. Ризикот од развивање лимфом е поголем и кај пациентите со долготрајна терапија со имуномодулатори, особено ако се работи за пациенти кои имаат и EBV-инфекција. Клиничката слика на лимфомот се карактеризира со абдоминална болка, опструкција и со крвавења, симптоми кои се слични на симптомите на ВЦБ, што го отежнува поставувањето на дијагнозата.


2.5. Лекување

Сега постојат голем број клинички ефектни терапии за постигнување и за одржување на ремисијата и кај улцерозниот колитис и кај Кроновата болест, за заздравување на мукозата, што е целта на терапијата. За секоја од нив (сулфосалазин, 5-аминосалицилати, имуномодулатори и биолошки агенси), користени сами и во комбинација, постои ризик од релапс.

Веројатноста за релапс со прекинување на третманот варира меѓу различните класи лекови за ВЦБ. Иако третманот со 5-ASA е безбеден и, генерално, се препорачува, постои силно образложение за решавање да се запре или да се намали терапијата со имуномодулаторни лекови или со TNF, особено кога се користат во комбинација. Во принцип, пациенти во клиничка и во ендоскопска ремисија, наjверојатно, ќе бидат стабилни кога третманите ќе престанат и ова е, веројатно, услов пред да се разгледа стратегијата за прекин на терапијата. Стратегиите за следење и за рана идентификација на релапсот се клучни за пациентите со ВЦБ. Во принцип, повторното воведување на терапијата не е секогаш успешно. Индивидуален пристап во лекувањето на пациентите е неопходен, како и активно учество на пациентот во неговото лекување. Повеќе рандомизирани, контролирани студии за споредба на прекинот на лекувањето со неопходноста од третман за стандардно одржување на состојбата, како што се SPERER, STOP IT (Кронова болест), BIOSTOP (улцеративен колитис), EXIT (Кронова болест и улцеративен колитис), даваат резултати кои може да помогнат во насочувањето на лекувањето.


2.6. ВЦБ и бременост

Кај пациентите со ВЦБ, фертилноста е намалена кај обата пола. Една од почестите причини за тоа е и советот дека бременоста треба да се одбегнува. Кај жените објективни причини се намаленото либидо и ирегуларната овулација поради хроничната болест, ректо-вагиналните фистули, а ретко и оклузијата на тубите поради зафатеноста на аднексите со воспалителниот процес кај Кроновата болест. Кај мажите реверзибилна олигоспермија може да биде предизвикана од активност на болеста, од нарушениот нутритивен статус или да биде предизвикана од терапија со сулфосалазин. Она што е важно за пациентките е дека бременоста најчесто не дејствува врз текот на болеста, но најдобро е да се советуваат пациентките да забременат во фаза на ремисија. Улцерозниот колитис кој првпат се јавува во тек на бременост треба да се лекува, и тоа агресивно. Пациентките со Кронова болест кои ќе забременат во ремисија имаат 75 % шанси целата бременост да помине во ремисија на болеста, додека, пак, кај оние пациентки кои забременуваат со активна болест само една третина, и тоа со оптимална терапија, имаат шанси да влезат во ремисија во текот на бременоста. Активната Кронова болест во тек на забременување ја зголемува можноста од спонтан абортус. Аминосалицилатите, кортикостероидите и имуномодулаторите можат да се даваат во текот на бременоста и на лактацијата, безбедни се за фетусот и за новороденото и не постои причина за нивно прекинување во текот на бременоста. Кај пациентките со третман со биолошка терапија се препорачува планирана бременост.


2.7. Микробиота

Гастроинтестиналниот тракт е најколонизираниот орган во човековото тело и во него може да се најде концентрација на микроби која може да варира од 101 до 103 клетки и од 1011 до 1012 во еден грам на фекални материи во стомакот, односно во дебелото црево.

Домаќинот ги препознава микроорганизмите преку соодветни рецептори, кои се застапени на разните видови клетки од вродениот имунолошки систем, како што се макрофагите, неутрофилите, НК-клетките, дентритичните клетки и цревните епителни клетки. Конкретно, рецепторите за препознавање на обликот (PRRs), кои вклучуваат и рецептори слични на toll like рецепторите (TLR) и рецептори слични на NOD, ги препознаваат микробите или молекуларните патогени кои се поврзани со патогените (MAMP или PAMP), како што се липополисахаридите (ЛПС) и пептидогликаните (ПГН), кои може да се сретнат на површината на клетката домаќин или во цитосолниот дел, кој е дел од разните видови клетки, каде што се вклучени и имунолошките клетки.

Со активација на PRRs се предизвикува ензимска каскада, која доведува до синтеза и до ослободување проинфламаторни цитокини.

2.7.1. Микробиота и ВЦБ

Намалување на бактериите со антиинфламаторни капацитети и зголемувањето на бактериите со воспалителни капацитети се забележани кај пациенти со ВЦБ, кога се споредуваат со здрави лица. Најконзистентни промени се намалувањето на разновидноста на микробиотата во цревата и помалото изобилство на фирмикути. Се зголемува бројот на протеобактерии и на бактериодети, но се намалува количеството на F. prausnitzii, кој му припаѓа на кластерот IV на клостридиум, кој има антиинфламаторно дејство со производството на бутират. Дисбиозата, која се јавува кај пациенти со ВЦБ, влијае врз пропустливоста на цревната мембрана, предизвикувајки воспалителни одговори, што доведува до индукција на воспаление на цревото.

Производството на метаболити погодени од нарушувањето на цревната микробиота е поврзано со патогенезата на ВЦБ. Кај хронично воспалените домаќини интегритетот на цревната мембрана на слузницата е нарушен, со што се овозможува бактериска инфилтрација низ цревата и миграција на разни бактериски антигени од главната lamina propria, кои систематски мигрираат преку крвта.

Поради тоа, по воспалението низ крвта циркулира комбинација на цитокини и на бактериски производи, како што се пептидогликаните и ЛПС, кои доаѓаат во контакт со разни далечни органи и системи, при што се вклучени и ЦНС и крвно мозочната бариера (BBB).

2.8. Пробиотици

Пробиотските бактерии имаат позитивно влијание врз организмот домаќин кога се администрираат во соодветна количина. Пробиотиците имаат својства на имуномодулација на многу процеси. Сепак, точниот пат на влијанието, механизмите и структурите што се вклучени сѐ уште не се во целост познати. Иако во литературата има извештаи за придобивките од употребата на пробиотици кај пациенти со ВЦБ, постои недостиг од кохерентно мислење во врска со нивната точна корисност. Идејата за лекување и за спречување на ВЦБ со примена на пробиотици се јавува сѐ повеќе. Постојат многу докази дека одредени соеви на пробиотици можат да бидат корисни за време на третман и на превенција против ВЦБ кај експерименталните глувци.

Кога варијацијата на микробиотата во цревата за првпат беше признаена како здравствен проблем, особено по гастроинтестинални нарушувања, вклучувајќи и ВЦБ, пробиотиците се сметаа за пресвртница во третманот за враќање на здравјето. Пробиотиците од млечните производи покажаа неколку механизми на потенцијално дејствување, поврзани со превенција на ВЦБ и со нивна контрола, вклучувајќи антимикробно дејство, супресија на патогени бактерии, имунолошка модулација, подобрување на антиинфламаторните одговори и подобрување на активноста на цревната бариера. Различни соеви на пробиотици се изолирани од култивирање храна, особено од млечни производи, вклучително видови Lactobacillus, видови Bifidobacterium, како и комбинацијата во DIASTOP® Probio (Lactobacillus acidophilus LA-5, Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB12 и Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus LBY-27E), понатаму Coli Nissle 1917, (непатогени соеви на E.coli), C. Butyricum, VSL#3 Lactococ lactis итн.


2.9. Важноста на соработката со пациентите при нивното лекување

Пациентите со ВЦБ, поради природата на болеста и поради нејзиниот хроничен тек, имаат потреба од континуирана достапност и од постојани консултации со докторот ординариус. Влошените состојби, потребата од промена во лекувањето и потребата од оперативен третман може да бидат причина за мултидисциплинарни консултации. Прифаќањето на болеста и потребата од дисциплина во редовните контроли се почеток на долгогодишната соработка, но и обврска на докторот да укаже на можностите за самодетектирање на промените на состојбата и за навремено алармирање за нив.


3. Воспалителни цревни заболувања и исхрана

Само затоа што некои луѓе имаат Кронова болест или улцерозен колитис не значи дека нивната храна треба да е безвкусна. За жал, тоа ги доведува тие луѓе до период на обиди и неуспеси што се однесуваат на храната. Целта би требало да биде здрава исхрана која не предизвикува гастроинтестинален дистрес. Текот на ВЦБ е променлив, па планот за диететски третман што функционира со текот на времето може неочекувано да потфрли. Како и да е, имајќи го ова на ум, постојат одредени правила кои можат да помогнат во откривањето индивидуален план за исхрана.

Иако не се дел од некоја формална диета, следниве насоки можат да бидат корисни за луѓето со Кронова болест или со улцерозен колитис, кои работат за пронаоѓање исхрана што ќе им биде од корист. Не постои сигурна евиденција дека тоа што се јаде, всушност, предизвикува воспалително цревно заболување. Но, одредена храна и однесување можат да ги влошат знаците и симптомите, особено во текот на влошување на состојбата. Ако се има впечаток дека постои храна што ја влошува состојбата, се препорачува водење дневник на консумираната храна и какво е субјективното чувство. Ако се открие дека одредена храна предизвикува влошување на симптомите, се препорачува нејзино привремено елиминирање. Многу пациенти со ВБЦ може да забележат дека тешкотиите, како на пример дијареја, абдоминална болка или гасови, се намалуваат кога ограничуваат или кога елиминираат одредени производи. Интолеранцијата на лактоза, со ограничување на нејзиното консумирање или со земање ензимски производи, може да ја подобри состојбата. Кај Кронова болест на тенкото црево постои можност цревото да не може да ги дигестира или да ги апсорбира мастите нормално.

Наместо тоа, мастите поминуваат низ цревото и ја влошуваат дијарејата. Во храна која може посебно да предизвика проблеми спаѓаат путерот, маргаринот, крем-сосовите и пржената храна. За многу луѓе храната богата со влакна, како што се свежото овошје и зеленчук и зрнестата храна, се основа за здрава исхрана. Кај пациентите со ВБЦ влакната можат да ги влошат симптомите. Ако свежото овошје и зеленчук предизвикува проблеми, се препорачува негова обработка. Одредена храна може да биде добро толерирана, додека, пак, одредена не. Генерално, повеќе проблеми знаат да предизвикаат брокулата, карфиолот, семките, пченката, пуканките и јаткастите плодови.

Диетата богата со влакна се препорачува во консултација со доктор. Се препорачува елиминирање на секоја храна која ги влошува симптомите, вклучувајќи ја и храната што дуе, како што е гравот, зелката, брокулата, свежото овошје, особено цитрусното, зачинетата храна, пуканките, алкохолот, храната и пијалаците кои содржат кофеин, како што се, на пример, чоколадата и газираните пијалаци. Помали, а почести оброци прават пациентите подобро да се чувствуваат. Препорачано е поголемо дневно внесување течности, особено вода. Алкохолот и пијалаците кои содржат кофеин ги стимулираат цревата и можат да ја влошат дијарејата, додека, пак, засладените пијалаци почесто предизвикуваат продукција на гасови.


Заклучок

И покрај сите достапни податоци и клинички студии за воспалителните цревни заболувања, етиологијата останува предизвик, како и нивното лекување. Бројот на пациенти со ВЦБ секојдневно се зголемува, што претставува и глобален тренд, но сѐ уште не можеме да кажеме дека постои лек што ќе ги излекува овие пациенти. Но, секако, обидите не запираат. Употребата на пробиотски соеви како дел од терапијата е еден од нив.

Литература:


1. BSG Guidelines Advice Document. British Society of Gastroenterology. 2018. https : // www. bsg . org. uk / clinical/ bsg- guidelines/ guideline- development- within- thebsg-cssc- policies. html (Accessed 1 Feb 2019).

2.Brown SR, Fearnhead NS, Faiz OD, et al. The Association of Coloproctology of Greatritain and Ireland consensus guidelines in surgery for inflammatory bowel disease. Colorectal Dis 2018;20(Suppl 8):3–117.

3.Harris PA, Taylor R, Thielke R, et al. Research electronic data capture (REDCap)-a metadata-driven methodology and workflow process for providing translational research informatics support. J Biomed Inform 2009;42:377–81.

4. H.ie O, Wolters F, Riis L, et al. Ulcerative colitis: patient characteristics may predict 10-yr disease recurrence in a European-wide population-based cohort. Am J Gastroenterol 2007; 102:1692–701.

5. Langholz E, Munkholm P, Davidsen M, et al. Course of ulcerative colitis: analysis of Changes in disease activity over years. Gastroenterology 1994;107:3–11.

6. Leighton JA, Shen B, Baron TH, et al. ASGE guideline: endoscopy in the Diagnosis and treatment of inflammatory bowel disease. Gastrointest Endosc 2006;63:558–65.

7. Patel RM, Denning PW. Therapeutic use of prebiotics, probiotics, and postbiotics to prevent necrotizing enterocolitis: What is the current evidence? Clin Perinatol (2013) 40(1):11–25. doi: 10.1016/j.clp.2012.12.002

8. Vitetta L, Briskey D, Alford H, Hall S, Coulson S. Probiotics, prebiotics and the gastrointestinal tract in health and disease. Inflammopharmacology (2014) 22(3):135–54. doi: 10. 1007 /s 10787 -014-0201-4

9. Wasilewski A, Zielińska M, Storr M, Fichna J. Beneficial effects of probiotics, prebiotics, synbiotics, and psychobiotics in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis (2015) 21(7):1674–82. doi: 10.1097/MIB.0000000000000364

10. Floch MH. The role of prebiotics and probiotics in gastrointestinal disease. Gastroenterol Clin N (2018) 47(1):17991. doi: 10.1016/j.gtc.2017.09.011

11.Derikx LAAP, Dieleman LA, Hoentjen F. Probiotics and prebiotics in ulcerative colitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol(2016) 30(1):55–71. doi: 10 .1016/ j.bpg.2016 .02 .005

12. Mack D. Probiotics in inflammatory bowel diseases and associated conditions. Nutrients (2011) 3(2):245–64. doi: 10. 3390/nu3020245

13. Bermudez-Brito M, Muñoz-Quezada S, Gomez-Llorente C, Matencio E, Bernal MJ, Romero F, et al. Human intestinal dendritic cells decrease cytokine release against Salmonella infection in the presence of Lactobacillus paracasei upon TLR activation. PLoS One (2012) 7(8):e43197. doi: 10.1371 /journal. pone.0043197

14.Impellizzeri D, Ahmad A, Di Paola R, Campolo M, Navarra M, Esposito E,et al. Role of toll like receptor 4 signaling pathway in the secondary damage induced by experimental spinal cord injury. Immunobiology (2015) 220 (9):1039–49. doi: 10.1016/j . imbio .2015.05.013

15. Mirae Lee, Eugene B. Chang: Inflammatory Bowel Diseases and the Microbiome: Searching the Crime Scene for Clues; Gastroenterology, 2021, January;160(2): 524-537, doi :101053 /j,gasro .2020.09.056

16.Flynn S, Eisenstein S. Inflammatory Bowel Disease Presentation and Diagnosis. Surg Clin North Am 2019.

17. Kaplan GG, Ng SC. Understanding and Preventing the Global Increase of Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology 2017;152:313–321.e2. [PubMed: 27793607]

18.Sartor RB. Therapeutic manipulation of the enteric microflora in inflammatory bowel diseases: Antibiotics, probiotics, and prebiotics. Gastroenterology 2004;126:1620–1633. [PubMed: 15168372]

19.Lucas López R, Grande Burgos MJ, Gálvez A, et al. The human gastrointestinal tract and oral microbiota in inflammatory bowel disease: a state of the science review. Apmis 2017;125:3–10. [PubMed: 27704622] Lee and Chang

20. European Federation of Crohn’s & Ulcerative Colitis Associations. Available online: http://www.efcca.org (accessed on 1 April 2020).

21. . Centers of Disease Control and Prevention. Available online: https://www.cdc.gov (accessed on 1 April 2020).

22. Crohn’s and Colitis Australia. Available online: https :// www .crohnsandcolitis.com.au (accessed on 1 April 2020).

23. Ng, S.C. Emerging Leadership Lecture: Inflammatory Bowel Disease in Asia: Emergence of a “Western” Disease. J. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 30, 440–445. [CrossRef [ PubMed ]

24. Chou, J.W.; Lai, H.C.; Chang, C.H.; Cheng, K.S.; Feng, C.L.; Chen, T.W. Epidemiology and Clinical Outcomes of Inflammatory Bowel Disease: A Hospital-Based Study in Central Taiwan. Gastroenterol. Res. Pract. 2019, 2019, 1–8. [CrossRef] [PubMed]

25. Silverberg, M.S.; Satsangi, J.; Ahmad, T.; Arnott, I.D.R.; Bernstein, C.N.; Brant, S.R.; Caprilli, R.; Colombel, J.F.; Gasche, C.; Geboes, K.; et al. Toward an Integrated Clinical, Molecular and Serological Classification of Inflammatory Bowel Disease: Report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can. J. Gastroenterol. 2005, 19, 5–36. [CrossRef]

26. Levine, A.; Gri_ths, A.; Markowitz, J.; Wilson, D.C.; Turner, D.; Russell, R.K.; Fell, J.; Ruemmele, F.M.; Walters, T.; Sherlock, M.; et al. Pediatric Modification of the Montreal Classification for Inflammatory Bowel Disease: The Paris Classification. Inflamm. Bowel Dis. 2011, 17, 1314–1321. [CrossRef]

27. Ordás, I.; Eckmann, L.; Talamini, M.; Baumgart, D.C.; Sandborn, W.J. Ulcerative Colitis. Lancet 2012, 380, 1606–1619. [CrossRef]

28. Bernett, C.N.; Krishnamurthy, K. Cutaneous Crohn Disease; StatPearls Publishing LLC, Tampa/St. Petersburg, Florida: 2019. Available online: https :// www.ncbi.nlm .nih.gov/books/ NBK4 70311/ (accessed on 1 April 2020).

29. Ji, X.Q.;Wang, L.X.; Lu, D.G. Pulmonary Manifestations of Inflammatory Bowel Disease. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 13501–13511. [CrossRef]

30. Burke et all: Interval Colorectal Cancer in Inflammatory Bowel Disease: The Role of Guideline Adherence; Dig. Dis. Sci. 2020 January; 65(1): 111118. doi: 10.1007 /s1062 -0190574-9

31. Kaplan GG. The global burden of IBD: from 2015 to 2025. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;12(12):720–7.

32.Kaplan GG, Ng SC. Understanding and preventing the global increase of inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2017;152(2):313–321.e2.

33. Liu JZ, van Sommeren S, Huang H, et al. Association analyses identify 38 susceptibility loci for inflammatory bowel disease and highlight shared genetic risk across populations. Nat Genet. 2015;47(9):979–86.

34.Goldsmith JR, Sartor RB. The role of diet on intestinal microbiota metabolism: downstream impacts on host immune function and health, and therapeutic implications.Gastroenterol .201 4 ;49(5): 785–98.

35. Sheehan D, Moran C, Shanahan F. The microbiota in inflammatory bowel disease. J Gastroenterol. 2015;50(5):495–507.




Проф. д-р Калина Гривчева Старделова

ЈЗУ Универзитетска клиника за гастроентерохепатологија, Скопје