test

Транзиторна исхемична атака – од дефиниција до лекување

Вовед

Транзиторна исхемична атака (ТИА) претставува акутна епизода на времена невролошка дисфункција, која e резултат на фокална исхемија на мозокот, ’рбетниот мозок или на ретината и којашто не е поврзана со акутен инфаркт на ткивото ¹. Клиничките симптоми на ТИА типично траат помалку од 1 час и често помалку од 30 минути, но може да се случат и пролонгирани епизоди. Иако класичната дефиниција на ТИА вклучуваше симптоми коишто траат и до 24 часа, напредокот на снимањата на мозокот сугерираа дека многу случаи на ТИА, всушност, претставуваат мали мозочни удари со повлечени симптоми. Поради тоа, во 2009 год. Американската асоцијација за срце и за мозочен удар (American Heart Association and Stroke Association (AHA/ASA)) ја прифати дефиницијата на ТИА којашто се базира на ткивото, а не врз временската рамка (т.е. епизода на фокална исхемија, а не акутен инфаркт)1. Клиничкиот пристап на можна ТИА вклучува внимателно испитување на почетокот, времетраењето, флуктуацијата, локацијата и на интензитетот на симптомите. Анализата на медицинската историја на пациентот е многу важна за да се идентфикуваат нарушувањата од претходните мозочни удари, епилептични напади или болести на срцето.


Дефиниција на ТИА

ТИА претставува ургентна состојба. Во 2009 година, Американската асоцијација за срце и за мозочен удар (American Heart and Stroke Association (AHA/ASA)) публицираше научна изјава којашто ја ревидираше дефиницијата на ТИА со следната изјава: „Транзиторна исхемична атака претставува транзиторна епизода на невролошка дисфункција предизвикана од фокална исхемија на мозокот, ’рбетниот мозок или на ретината, без акутен инфаркт.“ ². Пред ревидираната дефиниција, ТИА често беше дефинирана врз база на времетраењето на симптомите, коишто траеле помалку од 24 часа, со типични епизоди коишто траат помалку од 1 час. Поместувањето на фокусот од времетраењето се должи на повеќе студии кои покажаа дека околу 50 % од пациентите со класично дефинирана ТИА имаат мозочни лезии видени на нуклеарна магнетна резонанца (НМР). Во просек, годишниот ризик за идни исхемични мозочни удари по ТИА или за првичен исхемичен мозочен удар е 3 – 4 %, со инциденција околу 11 % во текот на следните 7 дена и 24 – 29 % во текот на следните 5 години ³. ⁴. 

Етиологија

Справувањето со ТИА треба да се фокусира на ургентна проценка на ризикот и на водењето на болеста. Потребно е да се идентификуваат бројни потенцијални причини, како на пр. атеросклероза на екстракранијалните и на вертебралните или на интракранијалните артерии, извори на емболија – валвуларна болест, вентрикуларен тромб или формирање тромб од атријална фибрилација, заболување на аортниот лак, парадоксална емболија од foramen ovale apertum или атријален септален дефект. Исто така, причини за ТИА може да бидат артериска дисекција, артеритис, неинфективен некротизирачки васкулитис, злоупотреба на наркотици (на пр. кокаин), ирадијација, локална траума, болести на сврзното ткиво, хиперкоагулабилни состојби (генетски или поврзани со карцином или со инфекција).


Патофизиологија

ТИА се карактеризира со времена редукција или со прекин на специфична невроваскуларна дистрибуција во мозочниот крвоток. Тоа настанува како резултат на делумна или на целосна оклузија, најчесто од акутна тромбоемболична појава, или на стеноза на мал пенетрантен крвен сад.


Епидемиологија

Во САД инциденцијата изнесува 200000 – 500000 годишно. Во Обединетото Кралство има 150000 пациенти годишно⁴. ⁵. ⁶. Во ургентните оддели во САД инциденцијата е 1,1 на 1000 жители ⁷. Во развиените земји веројатноста за појава на ТИА првпат е 0,42/1000 жители ⁸. Дијагнозата ТИА изнесува 0,3 % од сите прегледи во ургентните оддели. ТИА има висок краткорочен ризик за мозочен удар. Околу 15 % од дијагностицираните мозочни удари се со претходна ТИА. Инциденцијата се зголемува со возраста, така што на возраст под 35 години таа изнесува 1 – 3 случаи/100000 жители, додека на возраст над 85 години, инциденцијата на ТИА е 1500 случаи/100000 жители. Исто така, забележана е сигнификантно повисока инциденција кај мажите (101 случај/100000 жители) во однос на жените (70/100000) (Табела 1) ⁹.


Прогноза на ТИА

Раниот ризик од мозочен удар по ТИА изнесува 4 % по 2 дена, 8 % по 30 дена и 9 % по 90 дена ¹⁰. Кога пациентите со ТИА се следат проспективно, инциденцијата на мозочен удар изнесува 11 % по 7 дена. Веројатноста за мозочен удар во првите 5 години по ТИА изнесува 24 – 29 %. Пациентите со ТИА или со мозочен удар имаат зголемен ризик од коронарна артериска болест ¹¹. Ако е присутна каротидна стеноза над 70 %, ризикот од КАБ се зголемува уште 10 %. Морталитетот е 3 пати поголем во однос на популацијата без ТИА.

Според збирот ABCD², ризикот од мозочен удар е следниот (Табела 1)¹²:



Табела 1. Проценка на ризикот од мозочен удар според ABCD²

Возраст1 поен – > 60 години
Крвен притисок1 поен – СКП > 140 mmHg или ДКП > 90 mmHg
Клинички карактеристики2 поени за унилатерална слабост, 1 поен за нарушен говор без слабост
Времетраење2 поени – > 60 минути, 1 поен – > 10 – 59 минути
Дијабетес1 поен

Дводневниот ризик од мозочен удар изнесува 1 % (0 – 3 поени), 4 % (4 – 5 поени), 8 % (6 – 7 поени), а 90-дневниот ризик од мозочен удар изнесува до 25 %. Половина од сите мозочни удари се случиле првите 2 дена по ТИА. Просечно, 23 % од пациентите со исхемичен мозочен удар имале ТИА пред мозочниот удар (17 % на денот на мозочниот удар, 9 % претходниот ден и 43 % – 7 дена претходно).


Знаци и симптоми на ТИА

ТИА може да трае само неколку минути и симптомите често се повлекуваат пред пациентот да дојде на лекар. Значи, потребно е да се прашаат блиските на пациентот, односно очевитците на појавата, за тоа какво било однесувањето на пациентот, неговиот говор, меморијата и движењето. Иницијалната проценка на виталните знаци вклучува мерење температура, крвен притисок, фреквенција и ритам на срцевата работа, фреквенција и квалитет на дишењето, како и кислородна сатурација. Лекарот ги проценува способноста на пациентот да одговара на прашања, неговото внимание, говорот и мемориските вештини, хидрираноста и развојот. Целите на физикалниот преглед се да се открие евентуално невролошко нарушување, да се евалуираат кардиоваскуларните ризик-фактори и да се открие тромботичен или емболичен извор на ТИА. Во идеални услови, кој било невролошки недостаток треба да се регистрира преку формалната и преку репродукциската скала за мозочен удар, како што е скалата за мозочен удар на Националниот институт за здравје (National Institutes of Health Stroke Scale – NIHSS).

Невролошкото испитување е основа за евалуацијата на ТИА и тоа треба да се фокусира особено на невроваскуларната дистрибуција, којашто ја навестуваат симптомите на пациентот. Треба да се испитаат кранијалните нерви, да се одреди моторната сила, да се проценат сензибилитетот, говорните и јазичните функции, како и функцијата на церебралниот систем (но претходно да се утврди дали пациентот може да оди).


Васкуларни ризик-фактори за ТИА

Хипертензијата е најважен менлив ризик-фактор (го зголемува ризикот за 2 – 5 пати). Терапијата на хипертензијата го намалува ризикот за 40 %. Дијабетесот го зголемува ризикот два пати, а неговата терапијата ги намалува микро- и макроваскуларните компликации. Холестеролот го зголемува ризикот за појава на ТИА за 4 пати, како и ризикот за појава на коронарна артериска болест. Пушењето и алкохолот двојно го зголемуваат ризикот за појава на ТИА.


Дијагноза на ТИА

Иницијалниот пристап има за цел да ги исклучи итните состојби коишто може да ја имитираат ТИА (т.н. TIА „mimic“), како што се хипогликемијата, епилептичните напади, туморот или масовната лезија, мигрената со аура, заболувањето на периферните нерви или на нивните корени, процесот на демиелинизација, вестибуларната дисфункција, интракранијалната хеморагија или електролитниот дисбаланс, коишто може да се презентираат со симптоми слични на ТИА. Се препорачува ургентно правење на следните тестови: гликемија од прст, крвна слика, фактори на коагулација, електролитен статус, креатинин и да се направи 12-канален ЕКГ (со цел да се дијагностицира евентуална аритмија или исхемија на срцевиот мускул). Исто така, може да се направат и следните тестови: седиментација на еритроцитите, срцеви ензими, липиден профил. Дополнителните лабораториски тестови вклучуваат: скрининг за хиперкоагулабилни состојби (особено кај помлади пациенти без ризик-фактори), серологија за сифилис, антифосфолипидни антитела, токсиколошки скрининг, електрофореза на хемоглобин, испитување на цереброспинален ликвор преку лумбална пункција (ЛП) при сомневање за постоење субарахноидална хеморагија (САХ), инфекција на ЦНС или демиелинизација. Електроенцефалографија (ЕЕГ) се препорачува за да се дијагностицира евентуална патолошка активност. Снимањето на мозокот треба да се направи во период од 24 часа од почетокот на симптомите2. Се претпочита нуклеарна магнетна резонанца (НМР) со дифузно измерено снимање (diffusion-weighted imaging (DWI)), но ако не е достапна, се прави нативна (без контраст) компјутерска томографија на мозокот (КТМ). Ургентно треба да се направи и снимање на мозочните крвни садови, по можност истовремено со снимањето на мозочниот паренхим, со доплер и со КТ-/МР-ангиографија на екстракранијалните и на интракранијалните крвни садови.


Диференцијална дијагноза

Диференцијално дијагностички можности за ТИА се каротидна артериска дисекција, менингитис, мултиплекс склероза, мозочен удар, субарахноидална хеморагија, синкопа.


Терапија на ТИА

Следново треба ургентно да се направи кај пациенти со ТИА: евалуација, проценување ризик (со збирот ABCD²) и отпочнување превентивна терапија за мозочен удар. За пациенти со неодамнешна (≤ 1 недела) ТИА се препорачува хоспитализација ако кај пациентот се регистрира: „крешендо“ ТИА, времетраење на симптомите повеќе од 1 час, симптоматска стеноза поголема од 50 % на внатрешната каротидна артерија, познат срцев извор на емболус (на пр. атријална фибрилација), позната хиперкоагулабилна состојба и адекватна комбинација на збирот ABCD² (категорија 4) ¹³. Поради високиот краткотраен ризик од мозочен удар по ТИА, треба да се отпочне антитромботична терапија доколку е исклучена интракранијална хеморагија. За некардиоемболична ТИА, терапијата вклучува давање антиагрегатна терапија.

При кардиоемболична ТИА, односно за пациенти со атријална фибрилација, за спречување мозочен удар се препорачува долготрајна антикоагулација со директни орални антикоагуланти или со варфарин, со целна вредност на ИНР 2 – 3.

Кај пациенти со ТИА, поради 50 – 99 % стеноза на големата интракранијална артерија, се препорачува ацетилсалицилна киселина (АСА) 50 – 325 mg/ден, одржување на крвниот притисок под 140/90 mmHg и на вкупниот холестерол под 200 mg/dL.

Лекувањето ТИА вклучува давање антиагрегатна терапија. Според препораките од Европската и од Американската асоцијација за мозочен удар, опции од прва линија на терапија (препораки од класа I) се АСА 50 – 325 mg/ден, комбинација на АСА и дипиридамол со продолжено ослободување и клопидогрел14. Комбинацијата на АСА и клопидогрел треба да отпочне во првите 24 часа и да продолжи 21 ден, потоа се продолжува со 1 антиагрегатен лек. Секако, во терапијата треба да се вклучи и статин.

Кардиопирин 100 mg претставува ацетилсалицилна киселина во форма на гастрорезистентни таблети, којашто врши инхибиција на циклооксигеназата (COX-1 и COX-2), односно ја инхибира синтезата на простагландини. Ниските дози имаат антитромбоцитен ефект, додека високите дози имаат антиинфламаторен и аналгетичен ефект. Кардиопиринот со своето антиагрегатно, антиинфламаторно и антиоксидативно дејство зазема значајно место во спречувањето на кардиоваскуларните и на цереброваскуларните болести и во нивната терапија. Го намалува ризикот кај пациентите со хипертензија, хиперлипидемија, дијабетес, дебелина, со физичка неактивност и кај пушачите.


Синетра 75 mg е ефикасен и безбеден за терапија на исхемичен мозочен удар и за секундарно негово спречување. Синетра (клопидогрел) е пролек, еден од неговите метаболити е инхибитор на агрегацијата на тромбоцитите. Клопидогрелот се метаболизира преку ензимот CYP450 до активен метаболит, којшто ја инхибира агрегацијата на тромбоцитите. Активниот метаболит на клопидогрел селективно ги инхибира врзувањето на аденозин дифосфатот (ADP) за неговиот тромбоцитен рецептор P2Y12 и последователно ADP-посредуваната активација на комплексот GPIIb/IIIa и на тој начин ја инхибира агрегацијата на тромбоцитите. Поради неповратното врзување, тромбоцитите коишто се изложени на клопидогрел се засегнати за остатокот од својот животен век (просечно 7 – 10 дена) и враќањето на нормалната функција на тромбоцитите се јавува со брзина којашто е во согласност со процесот на создавање нови тромбоцити. При повторно давање тераписка доза клопидогрел (75 mg/ден), настанува значајна инхибиција на агрегацијата на тромбоцити уште првиот ден. Антиагрегатното дејство постепено се зголемува и достигнува стабилна концентрација меѓу третиот и седмиот ден од почетокот на земањето на лекот. Кога е стабилна концентрацијата на клопидогрел во плазмата, просечното ниво на инхибиција со доза од 75 mg/ден е меѓу 40 и 60 %. Агрегацијата на тромбоцити и времето на крвавење постепено се враќа на почетните вредности, обично 5 дена по прекин на терапијата. Безбедноста и ефикасноста на примената на клопидогрел е евалуирана во пет двојно слепи клинички студии, во коишто биле вклучени повеќе од 88 000 пациенти: во студијата CAPRIE спореден е клопидогрел со ацетилсалицилна киселина, а во студиите CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A биле споредувани клопидогрел и плацебо, обата лека биле давани во комбинација со АСА и со останатата стандардна терапија.

Клиничката студија CHANCE покажа дека двојната антиагрегатна терапија, односно комбинацијата на клопидогрел и АСА, го намалува раниот ризик за нов мозочен удар кај пациенти со мал исхемичен мозочен удар или со ТИА¹⁵. Ефикасноста на двојната антиагрегатна терапија понатаму беше валидизирана во Северна Америка, Европа, Австралија и во Нов Зеланд во студијата POINT ¹⁶. Понатаму беше изведена уште една студија, која ги анализираше резултатите од овие две испитувања ¹⁷.Анализата покажа дека комбинацијата на клопидогрел и АСА отпочната во тек на 24 часа од васкуларната појава сигнификантно го намалила ризикот од големи исхемични појави, без да го зголеми ризикот од голема хеморагија по 90 дена кај пациенти со мал мозочен удар или со ТИА. Големите исхемични појави спречени од клопидогрел + АСА најчесто се случиле во текот на првиот 21 ден по рандомизацијата. Чистата клиничка придобивка на двојната антиагрегатна терапија била забележана во текот на првите 3 недели од терапијата.

Ропуидо (росувастатин) 20 mg претставува компетитивен, селективен, реверзибилен инхибитор на редуктазата HMG-CoA. Има 4 пати поголем афинитет кон активното место на ензимот. Се постигнува висока ефикасност со ниска доза, присутен е во актуелните водичи за дислипидемии од ЕУ и од САД, најефикасен е во однос на намалување на LDL и на зголемување на HDL, го намалува CRP, има добар безбедносен профил, а неговата ефикасност е докажана во голем број студии.

Во мултицентричната двојно слепа плацебо контролирана клиничка студија (METEOR), 984 пациенти на возраст од 45 до 70 години и со низок ризик од коронарна болест на срцето (дефиниран како Фремингемов ризик (Framingham Risk Scоre)) < 10 % во период од 10 години), со средна вредност на LDL-холестерол од 4,0 mmol/L, но со супклиничка атеросклероза (која се дефинира како задебелување на каротидната интима и медија), биле рандомизирани да примаат 40 mg росувастатин или плацебо еднаш дневно во текот на 2 години ¹⁸.. Росувастатин значајно ја забавил брзината на прогресија на задебелување на каротидната интима и медија за -0,0145 mm/годишно на 12 точки во каротидната артерија во споредба со плацебо.

Во студијата JUPITER, евалуирано е влијанието на росувастатин врз појавата на големите атеросклеротични кардиоваскуларни болести кај 17802 мажи (≥ 50-годишна возраст) и жени (≥ 60-годишна возраст)19. Концентрацијата на LDL-холестеролот е намалена за 45 % (p < 0,001) во групата којашто земала росувастатин во споредба со плацебо. Во анализата на испитаниците со висок Фремингемов збир на ризик > 20 % (1558 испитаници) постоело значајно намалување на комбинираниот исход, којшто опфаќал кардиоваскуларна смрт, мозочен удар и инфаркт на миокардот (p = 0,028), при терапија со росувастатин во однос на плацебо.


Помош на пациентите со ТИА

Потребно е пациентите да се едуцираат за знаците и за симптомите на ТИА, како и за васкуларните фактори на ризик. И покрај напорите за едукација на населението, многу пациенти не бараат медицинска помош откако имале симптоми на ТИА. Една студија покажа дека 31 % од сите пациенти коишто имале рецидивен мозочен удар во текот на првите 90 дена од првата појава на ТИА или од мал мозочен удар, не барале медицинска помош по иницијалната појава17. Потребни се едукативни програми и кампањи за менување на животните навики и за регулирање на кардиоваскуларните и на цереброваскуларните фактори на ризик.


Заклучок

За терапија на некардиоемболична ТИА се препорачува: Синетра 75 mg,

Кардиопирин 100 mg и Ропуидо 20 mg, коишто претставуваат ефикасна и безбедна терапија на ТИА и спречуваат исхемичен мозочен удар.



Литература

¹. Albers G.W., Caplan L.R., Easton J.D., Fayad P.B., Mohr J.P., Saver J.L. et al. „Transient ischemic attack--proposal for a new definition“. N Engl J Med. 347 (21), 2002 Nov 21, 1713–6.

². [Guideline] Easton J.D., Saver J.L., Albers G.W., Alberts M.J., Chaturvedi S., Feldmann E. et al. „Definition and evaluation of transient ischemic attack: a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Council on Cardiovascular Nursing; and the Interdisciplinary Council on Peripheral Vascular Disease. The American Academy of Neurology affirms the value of this statement as an educational tool for neurolo...“ Stroke 40 (6), 2009 Jun, 2276–93.

³. Dhamoon M.S., Sciacca R.R., Rundek T., Sacco R.L., Elkind M.S. „Recurrent stroke and cardiac risks after first ischemic stroke: the Northern Manhattan Study“. Neurology 66 (5), 2006 Mar 14, 641–6.

⁴. Giles M.F., Rothwell P.M. „Risk of stroke early after transient ischaemic attack: a systematic review and meta-analysis“. Lancet Neurol. 6 (12), 2007 Dec., 1063–72.

⁵. Kleindorfer D., Panagos P., Pancioli A. et al. „Incidence and short-term prognosis of transient ischemic attack in a population-based study“. Stroke 36 (4), 2005 Apr.,720–3.

⁶. Johnston S.C., Fayad P.B., Gorelick P.B., Hanley D.F., Shwayder P., van Husen D. et al. „Prevalence and knowledge of transient ischemic attack among US adults“. Neurology 60 (9), 2003 May 13, 1429–34.

⁷. Edlow J.A., Kim S., Pelletier A.J., Camargo C.A. Jr. „National study on emergency department visits for transient ischemic attack, 1992-2001“. Acad Emerg Med. 13 (6), 2006 Jun., 666–72. 

⁸. Truelsen T., Begg S., Mathers C. „World Health Organization. The global burden of cerebrovascular disease. Global Burden of Disease 2000“.

Available at:

 http://www.who.int/healthinfo/statistics/

bod_cerebrovasculardiseasestroke.pdf

⁹. Bots M.L., van der Wilk E.C., Koudstaal P.J., Hofman A., Grobbee D.E. „Transient neurological attacks in the general population. Prevalence, risk factors, and clinical relevance“. Stroke 28 (4), 1997 Apr., 768–73. 

¹⁰. Wu C.M., McLaughlin K., Lorenzetti D.L., Hill M.D., Manns B.J., Ghali W.A. „Early risk of stroke after transient ischemic attack: a systematic review and meta-analysis“. Arch Intern Med. 167 (22), 2007 Dec 10, 2417–22. 

¹¹. Amarenco P., Goldstein L.B., Sillesen H., Benavente O., Zweifler R.M., Callahan A. 3rd et al. „Coronary heart disease risk in patients with stroke or transient ischemic attack and no known coronary heart disease: findings from the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial“. Stroke 41 (3), 2010 Mar., 426–30.

¹². Tsivgoulis G., Stamboulis E., Sharma V.K., Heliopoulos I., Voumvourakis K., Teoh H.L. et al. „Multicenter external validation of the ABCD2 score in triaging TIA patients“. Neurology 74 (17), 2010 Apr 27, 1351–7. 

¹³. White H., Boden-Albala B., Wang C., Elkind M.S., Rundek T., Wright C.B. et al. „Ischemic stroke subtype incidence among whites, blacks, and Hispanics: the Northern Manhattan Study“. Circulation 111 (10), 2005 Mar 15, 1327–31. 

¹⁴. Kleindorfer D.O., Towfighi A., Chaturvedi S. et al. „2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association“. Stroke 52, 2021, e364–e467.

¹⁵. Wang Y., Wang Y., Zhao X. et al. „CHANCE Investigators. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack“. N Engl J Med. 369 (1), 2013, 11–19.

¹⁶. Johnston S.C., Easton J.D., Farrant M. et al. „Clinical Research Collaboration, Neurological Emergencies Treatment Trials Network, and the POINT Investigators . Clopidogrel and aspirin in acute ischemic stroke and high-risk TIA“. N Engl J Med. 379 (3), 2018, 215–225.

¹⁷. Pan Y., Elm J.J., Li H. et al. „Outcomes Associated With Clopidogrel-Aspirin Use in Minor Stroke or Transient Ischemic Attack: A Pooled Analysis of Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Non-Disabling Cerebrovascular Events (CHANCE) and Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke (POINT) Trials [published correction appears in JAMA Neurol. 2019 Sep 30“. JAMA Neurol. 76 (12), 2019, 1466–1473.

¹⁸. Chandratheva A., Lasserson D.S., Geraghty O.C., Rothwell P.M. „Population-based study of behavior immediately after transient ischemic attack and minor stroke in 1000 consecutive patients: lessons for public education“. Stroke 41 (6), 2010 Jun, 1108–14.

¹⁹. Crouse J.R. 3rd, Raichlen J.S., Riley W.A., Evans G.W., Palmer M.K., O'Leary D.H., Grobbee D.E., Bots M.L. „METEOR Study Group. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR Trial“. JAMA 297 (12), 2007 Mar 28, 1344–53.

²⁰. Ridker P.M. „The JUPITER trial: results, controversies, and implications for prevention“. CircCardiovascQual Outcomes 2 (3), 2009 May, 279–85.



Проф. д-р Анита Арсовска

ЈЗУ Универзитетска клиника за неврологија, Скопје