test

Улогата на АКЕ-инхибиторите во забавување на прогресијата на хроничната бубрежна болест

Хроничната бубрежна болест (ХББ) претставува глобален економски и здравствен проблем поврзан со постојано растечка преваленција и со значителен морбидитет и морталитет. Се смета дека приближно 16,6 % од возрасното население во САД има одреден степен на ХББ, од кои најмалку половина ќе напредуваат кон терминална бубрежна слабост (ТБС) со потреба од бубрежна заменска терапија (БЗТ) ¹ . Преку половина од случаите со ХББ се должат на дијабетична нефропатија, а потоа следуваат хипертензија, примарни и секундарни болести на гломерулите, тубулоинтерстицијални, васкуларни и наследни цистични заболувања ² . Долго време се сметаше дека пациентите со ХББ незапирливо напредуваат кон ТБС како резултат на активноста на основната болест. Поновите сознанија сугерираат дека комплексниот сплет од гломеруларни, васкуларни и од тубуларни промени коишто се поврзани со прогресија на болеста може да бидат индуцирани од секундарни функционални, структурни и метаболички промени независни од болеста, коишто може да се модифицираат и со тоа да се забави опаѓањето на гломеруларната филтрациска стапка (ГФР) ³. Добрата регулација на крвниот притисок (КП) и на гликемијата, надополнети со намаленото внесување протеини, регулацијата на нивото на липиди во крвта, калциум-фосфатната хомеостаза, избегнувањето на пушењето цигари и со намалувањето на дебелината, се фактори коишто може да ја забават прогресијата на бубрежното заболување ⁴ .

Системот ренин-ангиотензин-алдостерон (РААС) и создадениот ангиoтензин II играат клучна улога во прогресијата на ХББ преку индукција на низа системски и локални бубрежни промени. Покрај зголемување на системскиот крвен притисок, ангиoтензин II предизвикува промени во бубрежната микроциркулација со интрагломеруларна хипертензија и со зголемен транскапиларен филтрациски притисочен градиент, што води до гломеруларна склероза. Намалената синтеза на протеогликани со негативен полнеж индуцирана од ангиoтензин II, апоптозата на подоцитите и нагорнатата регулација на клеточно-атхезивните молекули (VCAM-1, ICAM-1, интегрини), со натрупување на имуни комплекси, води кон нарушување на составот и на селективноста на гломеруларната базална мембрана (ГБМ) и до појава на протеинурија. Дополнително, индукцијата на хемокини и на други проинфламаторни материи води кон инфилтрација на леукоцити во реналното ткиво и кон консекутивна акумулација на екстрацелуларен матрикс, а тоа доведува до ренална фиброза и до загуба на функционалното бубрежно ткиво. Оттука, ренопротективното дејство на инхибиторите на ангиотензин-конвертирачкиот ензим (АКЕ) се остварува токму преку опонирање на хипертензивното, протеинуричното, проинфламаторното и профибриногеното дејство на ангиотензинот II.

Хипертензијата се смета за еден од основните ризик-фактори за полоша прогноза кај скоро секоја форма на ХББ. Во 2017 година ACC/AHA (Американска асоцијација за срце) препорача целна вредност за КП од 130/80 mmHg за сите пациенти со ХББ, независно од степенот на протеинурија и од присутниот дијабетес ⁵. Високиот системски КП се пренесува на ниво на гломеруларната микроциркулација, што води до пораст на интрагломеруларниот притисок и до гломеруларна хипертрофија, повреда на фините микрокапиларни структури и до последователна фиброза. Неколку големи клинички студии ја разгледувале ефикасноста од примената на различни антихипертензивни лекови врз стапката на прогресија на дијабетичната и на недијабетичната бубрежна болест. Во метаанализата на 354 рандомизирани двојно слепи плацебо-контролирани студии, спроведена од Law M.R. и сор., се покажало дека сите пет групи евалуирани антихипертензиви (тијазидни диуретици, β-блокатори, АКЕ-инхибитори, АРБ и блокатори на калциумовите канали) применети во стандардни дози даваат еднаков ефект врз редукцијата на КП, при што АКЕ-инхибиторите и АРБ имаа ист долгорочен ефект врз регулацијата на КП⁶ ⁷ . Неодамна, Edouard L.F. и сор. покажале дека, споредено со блокаторите на калциумовите канали (БКК), терапијата со АКЕ-инхибитор ја одложува потребата од започнување бубрежна заменска терапија (БЗТ), но нуди еднаков кардиопротективен ефект ⁸ .

Во студија спроведена од Maschio G. и сор. била евалуирана потенцијалната улога на АКЕ-инхибиторите врз зачувувањето на преостанатата бубрежна функција кај пациенти со дијабетични и со недијабетични бубрежни заболувања во почетен стадиум ⁹. Споменатата студија AIPRI (Angiotensin converting enzyme inhibition in renal insufficiency) вклучувала 583 пациенти во 49 центри во Италија, Франција и во Германија, рандомизирани во групи коишто примале беназеприл (АКЕ-инхибитор) или плацебо, како додаток кон останатата антихипертензивна терапија (целен дијастолен притисок < 90 mmHg). Крајната точка на следењето била дефинирана или преку удвојување на почетните концентрации на серумскиот креатинин или преку потребата од започнување бубрежна заменска терапија (БЗТ). Пациентите во групата третирана со АКЕ-инхибитор покажале за 53 % помал ризик да ги достигнат споменатите крајни точки на следењето, при што најдобро зачувување на реналната функција се постигнало кај пациентите со хронични гломеруларни заболувања и со протеинурија помала од 1 g/24 часа. Hou и сор., исто така, покажале дека АКЕ-инхибиторите (беназеприл) ги редуцираат ризикот од удвојување на концентрациите на серумскиот креатинин, степенот на протеинурија и брзината на прогресија кон ТБС, до степен далеку повисок од оној којшто би се објаснил само преку постигнатата добра контрола на КП ¹⁰. Неодамна, Cai-Mei Zheng и сор. покажале дека кај пациенти со ХББ со стадиум 1 – 5 и со хипертензија примената на АКЕ-инхибитор или АРБ е поврзана со помал пад на ГФР и со помал ризик од ТБС ¹¹. Базирано на ваквите резултати, во 2019 година Core Curriculum ги препорача АКЕ-инхибиторите и АРБ како антихипертензиви од прв ред кај пациентите со ХББ, особено при присутна протеинурија ¹².

Покрај хипертензијата, познато е дека и протеинуријата е поврзана со побрза прогресија кон терминална бубрежна слабост ². Намалувањето на протеинуријата за време на антихипертензивната терапија е во директна корелација со степенот на забавување на прогресијата на бубрежната болест. Резултатите од една опсежна метаанализа на пациенти со почетен стадиум на ХББ, спроведена од Gansevoort R.T. и сор., покажала дека АКЕ-инхибиторите и АРБ ја редуцираат протеинската екскреција за 35 % до 40 %, што е повеќе од кој било друг антихипертензивен агенс ¹³ . Се смета дека кај пациенти со дијабетична нефропатија, превенцијата од детериорација на бубрежната функција при употребата на АКЕ-инхибитори и/или АРБ првенствено се должи н-а нивниот антипротеинуричен ефект, којшто далеку ја надминува полезноста што би се постигнала само преку намалување на КП. Cai-Mei Zheng и сор. потенцираат дека протеинуријата пред започнување на терапијата со АКЕ-инхибитор и резидуалната протеинурија на 6 – 12 месеци по иницијацијата на терапијата, се силни предиктори на долгорочната прогноза на бубрежната болест ¹¹.

Работната група при Националната фондација за бубрези (NKF-KDOQI) посочува дека другите антихипертензивни медикаменти: блокатори на калциумовите канали од дихидропиридинската група (амлодипин, нифедипин), диуретици, блокатори на β- и на α-рецепторите, имаат варијабилен и неконзистентен ефект врз протеинската екскреција ⁵. Блокаторите на калциумовите канали од дихидропиридинската група (верапамил, дилтијазем) покажале значителен антипротеинуричен ефект кај дијабетична протеинурија, но не и кај протеинурија поврзана со други бубрежни заболувања ¹⁴. Сепак, две големи студии, IDNT и RENAAL, покажале дека амлодипин е помалку ефикасен во забавување на прогресијата на ХББ во споредба со блокаторите на рецепторот на ангиотензин II (лосартан, ирбесартан) ¹⁵ ¹⁶. Во 2019 година, опсежната анализа спроведена од  Steuber  D.T. покажала дека употребата на блокатор на калциумовите канали од дихидропиридинската група е оправдана само како втор антихипертензив кај пациенти коишто веќе се на терапија со АКЕ-инхибитор или со АРБ ¹⁷.

Во клиничката практика често се користи комбинирана инхибиција на РААС преку истовремена употреба на АКЕ-инхибитор и АРБ, што, теоретски, би требало да обезбеди синергично ренопротективно дејство. Сепак, резултатите од повеќето објавени клинички студии и метаанализи, во коишто се евалуирала нивната комбинирана употреба, се без јасен заклучок. Во 2008 година, Regina Kunz и сор. спровеле метаанализа на 49 рандомизирани студии (6181 пациенти), евалуирајќи ја употребата на АРБ во споредба со плацебо, АКЕ-инхибитор, БКК или со комбинацијата АРБ/АКЕ-инхибитор, кај пациенти со или без дијабетес и присутна микроалбуминурија ¹⁸. Резултатите покажале дека АРБ ја редуцираат протеинуријата независно од нејзината големина и од основната причина. Дополнително, истражувачите забележале дека степенот на редукција на протеинуријата е ист кај пациентите третирани со АРБ или со АКЕ-инхибитор, но комбинацијата на обата медикаменти нуди најповолен антипротеинуричен ефект. Спротивно на ова, обемната метаанализа спроведена од Zhang Y. и сор. покажала дека монотерапијата со АКЕ-инхибитор е супериорна во споредба со АРБ или со комбинацијата АКЕ-инхибитор/АРБ во намалување на ризикот од прогресија кон ТБС и од кардиоваскуларен морталитет кај пациенти со ХББ со стадиум 3 – 5¹⁹. Тие нагласуваат дека комбинираната терапија не нуди дополнителна придобивка врз прогресијата на реналната болест, потенцирајќи притоа дека комбинираниот пристап е поврзан со највисок ризик од ренални несакани ефекти и од хиперкалемија. Xie X. и сор., исто така, ја нагласува полезноста на монотерапијата со АКЕ-инхибитор пред сите останати терапевтски модалитети ²⁰. Ниту еден од моментално достапните водичи за терапија не сугерира употреба на комбинирана РААС-блокада кај пациенти со ХББ5.

Покрај споменатите антихипертензивни и антипротеинурични својства на АКЕ-инхибиторите, Kim M.P. покажал дека опонирањето на дејството на ангиотензин II го намалува ризикот од руптура на атеросклеротичните плаки, на што веројатно се должи и кардиопротективното дејство на АКЕ-инхибиторите ²¹. Ваквите сознанија укажуваат дека веројатно постојат и низа други (целуларни) механизми преку кои овие медикаменти го исполнуваат своето ренопротективно и кардиопротективно дејство.

Полезноста од употребата на АКЕ-инхибитори и на АРБ кај пациенти со напредната ХББ, во преддијализен период, е нејасна. Неодамнешна проспективна студија, којашто вклучувала 28 497 пациенти во преддијализна состојба со напредната ХББ, хипертензија и со анемија, коишто биле следени во период од 7 месеци, покажала дека пациентите лекувани со АКЕ-инхибитори и/или со АРБ имале за 6 % помала потреба од дијализа и помал морталитет во споредба со пациентите коишто не биле третирани со овие медикаменти ²². Резултатите од споменатата студија покажале дека стапката на хоспитализација поради хиперкалемија била повисока кај пациентите кои примале АКЕ-инхибитори и/или АРБ, но без статистички значаен пораст на морталитетот поврзан со преддијализна хиперкалемија ²². Неодамна, опсежната метаанализа којашто ја евалуирала безбедноста на примената на АКЕ-инхибитори и/или АРБ кај пациенти во преддијализна состојба со ХББ од стадиум 3 – 5, исто така, покажала дека споредбено со другите класи антихипертензиви, монотерапијата со АКЕ-инхибитор сигнификантно ги намалува ризикот од прогресија кон терминална бубрежна слабост и потребата од БЗТ. Дополнително, статистичката евалуација покажала дека споредбено со другите антихипертензиви (БКК, диуретици, β-блокатори), АКЕ-инхибиторите се супериорни во редукција на ризикот од кардиоваскуларни појави, на кардиваскуларниот и на општиот морталитет кај пациенти во преддијализна состојба. Ваквите заклучоци кореспондираат со резултатите од споредбената анализа на пациенти со дијабетична нефропатија спроведена од Wu H.Y. и сор., во којашто јасно се покажала придобивката од примената на АКЕ-инхибиторите во поглед на редукција на ризикот од несакани бубрежни појави и од смрт ²³ . Наодите од последните две студии покажуваат дека ризикот од хиперкалемија е значајно повисок кај пациентите коишто во терапијата имаат АКЕ-инхибитор и/или АРБ, но без статистичка значајност во однос на морталитетот. На почетокот на 2021 година се комплетираше т.н. студија STOP-ACEi во којашто преку евалуација на 10254 пациенти со ХББ се заклучи дека прекинувањето на терапијата со АКЕ-инхибитор во преддијализниот период го зголемува ризикот од смрт и од голема КВ-појава, но ја одложува потреба од започнување БЗТ ²⁴ .

Реналната дисфункција е особено честа кај пациентите со срцева слабост и е поврзана со полош исход ²⁵. Инхибиторите на РААС претставуваат задолжителен дел од терапијата на пациентите со срцева слабост со редуцирана левовентрикуларна ејекциона фракција (ССрЕФ), и тие сигнификантно го продолжуваат животниот век и го редуцираат морталитетот кај овие пациенти. Сепак, нивната употреба долго време се доведувала во прашање поради можноста од дополнително влошување на реналната функција, особено при започнување на терапијата или при појава на други придружни заболувања. Се смета дека загубата на вазоконстрикторното дејство на ангиотензинот II врз реналните еферентни артериоли води до нагол пад на интрагломеруларниот притисок и на ГФР. Поновите сознанија сугерираат дека можеби стравот од влошување на реналната функција кај пациентите со СС е неоправдано голем. Во т.н. студија SOLVED (Studies of Left Ventricular Dysfunction) се покажало дека 16 % од пациентите третирани со еналаприл, но и 12 % од пациентите во контролната група, имаат зголемување на креатининот за > 44 µmol/l. Во контекст на ваквите сознанија, Бубрежната асоцијација и Британското друштво за срцева слабост излезе со нови „олеснителни“ препораки коишто овозможуваат многу поширока употреба на АКЕ-инхибиторите кај пациенти со ССрЕФ. Според нив, АКЕ-инхибиторите и АРБ кај пациентите со ССрЕФ би требало времено да се прекинат само доколку серумскиот калиум се зголеми над 6 mmol/l или доколку има пораст на креатининот > 30 % во однос на иницијалните вредности. Инхибиторите на РААС не покажале поволен ефект врз преживувањето кај пациентите со СС и со зачувана ЕФ. Сумарно, Националната фондација за бубрези (NKF-KDOQI) ја препорачува употребата на АКЕ-инхибитори кај пациенти со ХББ со или без дијабетес, кај коишто постои микроалбуминурија (30 – 300 mg на 24 часа) и хипертензија ¹⁴. Американската асоцијација за дијабетес ја препорачува употребата на овие медикаменти и кај небремени пациенти со нормален КП со дијабетична нефропатија и со протеинурија ²⁶. Полезност од нивната употреба се бележи и кај пациенти со нормален КП со недијабетична протеинурија и со висок ризик од прогресија кон ТБС. Доколку се земат предвид несаканите ефекти, пациентите со ХББ од стадиум 3 – 5 би имале најголема придобивка доколку се примени монотерапија со АКЕ-инхибитор, а таа е оправдана и кај пациенти со СС и со редуцирана ЕФ. Сепак, внимателната селекција на пациенти, редовното и навремено следење на реналната функција и на потенцијалните несакани ефекти од примената на АКЕ-инхибиторите (калемијата), е предуслов за безбедна и за долготрајна употреба на оваа група лекови и за максимално користење на нивните ренопротективни и кардиопротективни ефекти.

Референции:

¹ Centers for Disease Control Prevention (CDC). Prevalence of chronic kidney disease and associated risk factors--United States, 1999-2004. Morbidity and Mortality Weekly Report. March 2007; 56 (8): 161–5.

² Baltatzi M., Savopoulos Ch., Hatzitolios A. „Role of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in hypertension of chronic kidney disease and renoprotection. Study results“. Hippokratia 15 (Suppl1), 2011, 27–32.

³ Helmut G.R.,  Denker B.M. Renal Pathophysiology: The Essentials. Lippincott Williams & Wilkins; 2nd edition; May 27, 2006; 375.

⁴ Iseki K. „Factors influencing the development of end-stage renal disease.“ Clin Exp Nephrol. 9 (1), 2005 Mar, 5–14.

⁵ Momoniat T., Ilyas D., Bhandari S. „ACE inhibitors and ARBs: Managing potassium and renal function“. Cleve Clin J Med. 86 (9), 2019 Sep, 601–607. 

⁶ Law M.R., Wald N.J., Morris J.K., Jordan R.E. „Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials“. BMJ, 2003 Jun 28, 326 (7404): 1427.

⁷ Matchar D.B., McCrory D.C., Orlando L.A., Patel M.R., Patel U.D., Patwardhan M.B., Powers B., Samsa G.P., Gray R.N. „Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension“. Ann Intern Med 148 (1), 2008 Jan 1, 16–29.

⁸ Fu E.L., Clase C.M., Evans M., Lindholm B., Rotmans J.I., Dekker F.W., van Diepen M., Carrero J.J. „Comparative Effectiveness of Renin-Angiotensin System Inhibitors and Calcium Channel Blockers in Individuals With Advanced CKD: A Nationwide Observational Cohort Study“. Am J Kidney Dis 77 (5), 2021 May, 719–729.

⁹ Maschio G., Alberti D., Locatelli F., Mann J.F., Motolese M., Ponticelli C. et al. „Angiotensin-converting enzyme inhibitors and kidney protection: the AIPRI trial. The ACE Inhibition in Progressive Renal Insufficiency (AIPRI) Study Group“. Cardiovasc Pharmacol 33, 1999, 16–20.

¹⁰ Hou F.F., Zhang X., Zhang G.H., Xie D., Chen P.Y., Zhang W.R., Jiang J.P., Liang M., Wang G.B., Liu Z.R., Geng R.W. „Efficacy and safety of benazepril for advanced chronic renal insufficiency“. N Engl J Med 354 (2), 2006 Jan 12, 131–40.

¹¹ Zheng C.M., Wang J.Y., Chen T.T., Wu Y.C., Wu Y.L., Lin H.T. et al. „Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blocker monotherapy retard deterioration of renal function in Taiwanese chronic kidney disease population“. Sci Rep 9 (1), 2019 Feb 25, 2694.

¹² Ku E., Lee B.J., Wei J., Weir M.R. „Hypertension in CKD: Core Curriculum 2019“. Am J Kidney Dis 74 (1), 2019 Jul, 120–131.

¹³ Gansevoort R.T., Sluiter W.J., Hemmelder M.H., de Zeeuw D., de Jong P.E. „Antiproteinuric effect of blood-pressure-lowering agents: A meta-analysis of comparative trials“. Nephrol Dial Transplant 10,1995, 1963–1974.

¹⁴ Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). „K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease“. Am J Kidney Dis 43 (5 Suppl 1), 2004 May, S1–290.

¹⁵ Bakris G.L., Weir M.R., DeQuattro V., McMahon F.G. „Effects of an ACE inhibitor/calcium antagonist combination on proteinuria in diabetic nephropathy“. Kidney Int 54, 1998, 1283–1289.

¹⁶ Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R., Berl T., Pohl M.A., Lewis J.B., Ritz E., Atkins R.C., Rohde R., Raz I. „Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes“. N Engl J Med 345, 2001, 851–860.

¹⁷ Steuber T.D., Lee J., Holloway A., Andrus M.R. „Nondihydropyridine Calcium Channel Blockers for the Treatment of Proteinuria: A Review of the Literature“. Ann Pharmacother 53 (10), 2019 Oct, 1050–1059. 

¹⁸ Kunz R., Friedrich C., Wolbers M., Mann J.F. „Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria in renal disease“. Ann Intern Med 148 (1), 2008 Jan 1, 30–48.

¹⁹ Zhang Y., He D., Zhang W. et al. „ACE Inhibitor Benefit to Kidney and Cardiovascular Outcomes for Patients with Non-Dialysis Chronic Kidney Disease Stages 3-5: A Network Meta-Analysis of Randomised Clinical Trials“. Drugs 80 (8), 2020, 797–811. doi:10.1007/s40265-020-01290-3

 ²⁰ Xie X., Liu Y., Perkovic V. et al. „Renin-Angiotensin system inhibitors and kidney and cardiovascular outcomes in patients with CKD: a Bayesian network meta-analysis of randomised clinical trials“. Am J Kidney Dis 67 (5), 2016, 728–741.

²¹ Kim M.P. „Angiotensin II increases human monocyte matrix metalloproteinase-1 through the AT2 receptor and prostaglandin E2: implications for atherosclerotic plaque rupture“. J Leukoc Biol 78 (1), 2005, 195–201.

²² Hsu T.W., Liu J.S., Hung S.C., Kuo K.L., Chang Y.K., Chen Y.C., Hsu C.C., Tarng D.C. „Renoprotective effect of renin-angiotensin-aldosterone system blockade in patients with predialysis advanced chronic kidney disease, hypertension, and anemia“. JAMA Intern Med 174 (3), 2014 Mar, 347–54.

²³ Wu H.Y., Huang J.W., Lin H.J. et al. „Comparative effectiveness of renin-angiotensin system blockers and other antihypertensive drugs in patients with diabetes: systematic review and bayesian network meta-analysis“. BMJ, 2013, 347: f6008.

²⁴ Fu E.L., Evans M., Clase C.M., Tomlinson L.A., van Diepen M., Dekker F.W., Carrero J.J. „Stopping Renin-Angiotensin System Inhibitors in Patients with Advanced CKD and Risk of Adverse Outcomes: A Nationwide Study“. J Am Soc Nephrol 32 (2), 2021 Feb, 424–435.

²⁵ Clark A.L., Kalra P.R., Petrie M.C., Mark P.B., Tomlinson L.A., Tomson C.R. „Change in renal function associated with drug treatment in heart failure: national guidance“. Heart 105 (12), 2019 Jun, 904–910.

²⁶ American Diabetes Association. „Microvascular complications and foot care“. Diabetes Care 38 (suppl), 2015, S58–S66.

Доц. д-р Ирена Рамбабова Бушљетиќ

ЈЗУ Универзитетска клиника за нефрологија, Скопје